仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路-閱讀頁
2024-10-01 10:23本頁面
【正文】 確定制劑色譜圖中輔料峰，由各原料藥引入的雜質(zhì)峰 ? 比較原料藥色譜圖與原料藥混合物的色譜圖，初步確定原料藥之間是否憂相互作用 ? 比較原料藥混合物、輔料、原輔料混合物的圖譜，初步確定原輔料之間是否有相互作用 ? 比較原輔料混合物與制劑的色譜圖，初步確定制劑制備過程是否引起主藥的降解和雜質(zhì)的增加 29 第二十九頁，共四十六頁。 三、仿制制劑雜質(zhì)研究的根本思路 ? 制劑中雜質(zhì)來源的分析： ? 復(fù)方制劑中雜質(zhì)來源歸屬研究 ? 通過試驗研究對雜質(zhì)的來源進行歸屬 ? 對各原料藥、原料藥按比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品分別進行穩(wěn)定性加速試驗，測定不同時間樣品的圖譜并進行比較分析，并與長期留樣試驗結(jié)果進行比較 ? 進一步明確復(fù)方制劑中各雜質(zhì)的歸屬 ? 明確各藥物在加速試驗條件下及一般貯藏條件下的主要降解產(chǎn)物。另外，試驗研究過程也可進一步驗證檢查方法及色譜條件是否可有效別離檢出制劑中的雜質(zhì) 31 第三十一頁，共四十六頁。 三、仿制制劑雜質(zhì)研究的根本思路 ? 雜質(zhì)比照研究： ? 比照試制品及被仿制制劑的實測結(jié)果 ? 雜質(zhì)種類：是否有新雜質(zhì)出現(xiàn) ? 雜質(zhì)含量：是否超過被仿藥品 ? 比照制劑與所用原料藥的雜質(zhì)情況 ? 重點關(guān)注：含量增加的雜質(zhì)；制劑中出現(xiàn)的新的雜質(zhì) 33 第三十三頁，共四十六頁。 三、仿制制劑雜質(zhì)研究的根本思路 ? 雜質(zhì)限度確定： ? 根本思路與原料藥一致 ? 確定依據(jù)：指導(dǎo)原那么要求、被仿品質(zhì)量標準、被仿品實測結(jié)果、試制樣品研究結(jié)果、相關(guān)文獻資料 ? 根據(jù)具體品種的不同情況，采用一下不同方式 ? 直接草原被仿品質(zhì)量標準中限度 ? 以被仿品質(zhì)量標準中方法及限度為根底，增加對單一雜質(zhì)的控制 ? 根據(jù)指導(dǎo)原那么、比照研究結(jié)果確定限度 35 第三十五頁，共四十六頁。 三、仿制制劑雜質(zhì)研究的根本思路 ? 雜質(zhì)研究與處方工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系： ?雜質(zhì)研究與制劑穩(wěn)定性 ? 雜質(zhì)研究是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容，穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果也是評價制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù) ? 雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定 37 第三十七頁，共四十六頁。 四、實例分析 ? 酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路 ? 根本情況 ? 為 β1受體阻滯劑，是心血管臨床常用的藥物之一 ? 原研發(fā)企業(yè)為阿斯利康〔 AstraZeneca〕公司 ? 國內(nèi)外已經(jīng)上市多年，上市劑型有片劑、注射液等 ? 目前國內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市 ? 原料藥及其制劑質(zhì)量標準也已收載與中國藥典、 USP、BP、 EP 39 第三十九頁，共四十六頁。 四、實例分析 ? 酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路 ? 雜質(zhì)控制標準比較 ? 中國藥典 2024年版 ? 原料藥： TLC法，雜質(zhì)不得過 ％ ? 制劑：無有關(guān)物質(zhì)檢查項 ? BP：對 12個能看出雜質(zhì)進行控制 ? 原料藥： TLC法檢查雜質(zhì) M、 N、 O大于 ％但小于 ％的雜質(zhì)不超過 1個； HPLC法檢查雜質(zhì) A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J，單個雜質(zhì)不得過 ％，總雜質(zhì)不得過 ％ ? 制劑： HPLC法檢查項，方法及限度與原料藥相同 ? USP ? 原料藥： TLC法，雜質(zhì)不得過 ％ ? 制劑：無有關(guān)物質(zhì)檢查項 41 第四十一頁，共四十六頁。 四、實例分析 ? 原料藥雜質(zhì)研究思路 ? 以 BP標準中的檢查方法及限度為參考依據(jù) ? 試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合 BP標準要求，無超過鑒定限度的其他雜質(zhì)－－到達研究目標 ? 假設(shè)雜質(zhì)譜與 BP標準一致，但雜質(zhì)量超過限度要求－－完善工藝 (精制：優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料質(zhì)量 ) ? 出現(xiàn)超過鑒定限度〔 ％〕的新雜質(zhì)－－鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至 ％以下。 五、小結(jié) ?仿制藥雜質(zhì)研究應(yīng)結(jié)合指導(dǎo)原那么的一般要求、被仿品種的具體特點進行研究工作。 五、小結(jié) ? 特別關(guān)注與被仿品的雜質(zhì)比照研究。 內(nèi)容總結(jié) 仿制藥雜質(zhì)研究的根本思路。被仿品實測結(jié)果〔雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量〕?！搽s質(zhì)種類、雜質(zhì)含量〕。前提條件：各能看出雜質(zhì)和未知雜質(zhì)符合限度要求。雜質(zhì)種類：是否有新雜質(zhì)出現(xiàn)。雜質(zhì)譜 /雜質(zhì)來源分析 第四十六頁，共四十六頁
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