【文章內(nèi)容簡介】 驗證別離度，雜質(zhì)峰間無需強求。因為 …… 〔以上三法酌情選用其一〕 第三十九頁，共八十六頁。 ★ 色譜條件微調(diào)方法： (1) 盡可能使用 25cm長色譜柱。 (2) 適當(dāng)減少有機相比例。 (3) 主成分出峰時間至少 15min以后〔流速 〕 (4) 梯度洗脫可適當(dāng)延長時間或增大比例。 隨后，用以上建立的色譜條件用于驗證仿制原料藥中目標雜質(zhì)的別離?！仓饕欠轮圃纤幍钠鹗嘉锖透髦虚g體、精制前的粗品、或是針對性雜質(zhì)的別離效能〕 第四十頁，共八十六頁。 ● 請不要對潛在雜質(zhì)疑神疑鬼、患得患失。從規(guī)?；a(chǎn)的三批樣品測定結(jié)果入手分析雜質(zhì)來源即可。假設(shè)“正向分析 —— 研究潛在雜質(zhì)〞，就會陷入永無止境的境地中。 ●還有我們應(yīng)充分認知：任何檢測法都不是萬能的，即便有“漏檢雜質(zhì)〞，這些雜質(zhì)含量也根本上在制劑鑒定限以下，不會給臨床帶來任何平安性問題；倘假設(shè)較大，通過驗證。再著手亦不遲， 第四十一頁，共八十六頁。 ● 對于包裹于主成分峰的雜質(zhì)，一般可通過二極管陣列檢測器〔 DAD〕探明； ● 對于“逸出〞于所建色譜條件以外的雜質(zhì)，可通過至少兩法測定主成分含量、觀測結(jié)果是否“殊途同歸〞的方法予以探明； ●對于含量不斷增加的雜質(zhì)，自會在穩(wěn)定性考核〔加速和長期〕試驗中“主成分含量下降量與總雜質(zhì)增加量間相輔相成性〔以下簡稱｀相輔相成性‘〕〞上表達出來，此時再著手亦不遲。 實際工作中，出現(xiàn)以上三種情形的概率均是極少的，因我國合成高手實在太多！ 第四十二頁，共八十六頁。 (1) 測定原研制劑雜質(zhì)譜〔無需測定原研原料藥〕 第一法：取 1批原研制劑，進行加速試驗 6個月，厘清雜質(zhì)分類?！惨话闳齻€月便可初現(xiàn)端倪〕 第二法：獲取不同時間段的貨架期樣品予以測定，厘清雜質(zhì)分類?！仓褐恕賾?zhàn)不殆！〕 (2) 測定仿制原料藥雜質(zhì)譜 通過加速試驗 6個月。 (3) 測定仿制制劑雜質(zhì)譜 通過原料藥制成 0天制劑和 0 天制劑進行加速試驗 6個月。 對于仿制品中含量大于原料藥鑒定限的雜質(zhì)建議厘清結(jié)構(gòu)式與來源。 二、測得各樣品“雜質(zhì)譜〞 第四十三頁，共八十六頁。 報告限就是最小峰面積的設(shè)定：即小于該限度的雜質(zhì)，沒有任何研究價值，所以無需積分。 這是雜質(zhì)研究的“度 1〞！ 主成分每日攝入量 報告限 (%) ＞ 1g % ≤1g % 第四十四頁，共八十六頁。 解讀：小于該限度值的雜質(zhì)無需鑒定結(jié)構(gòu)，因含量介于報告限~鑒定限的雜質(zhì)對于臨床而言不會帶來任何平安性問題，故無需再做深入研究。 ●這是雜質(zhì)研究的“度 2〞 ● 主成分每日攝入量 鑒 定 限 ＞ 2g %或 2mg/日（取低者） 100mg ~ 2g %或 2mg/日（取低者） 10mg ~ 100mg %或 2mg/日（取低者） 1 ~ 10mg %或 20μg/日（取低者） ＜ 1mg %或 5μg/日（取低者） 第四十五頁，共八十六頁。 超過該限度值的雜質(zhì)必須對其進行毒理研究，以確定此種給藥途徑時該雜質(zhì)對于臨床的限度值。 對于仿制藥研發(fā)，與原研制劑共有的降解雜質(zhì)限度借鑒既有質(zhì)量標準即可。 主成分每日攝入量 界定限 (%) ＞ 2g % 100mg ~ 2g %或 3mg/日（取低者） 10mg ~ 100mg %或 200μg/日（取低者） 1 ~ 10mg %或 50μg/日（取低者） ＜ 1mg %或 50μg/日（取低者） 第四十六頁，共八十六頁。 每日主成分 最大劑量 報告閾值 鑒定閾值 界定閾值 ≤2g/天 ％ ％或 （取低者） ％或 （取低者） ＞ 2/天 ％ ％ ％ 第四十七頁，共八十六頁。 (1)報告限：小于該限度的雜質(zhì)無關(guān)注價值，故無需積分； (2)鑒定限：籠統(tǒng)法〔主成分自身對照法或面積歸一化法〕測定結(jié)果不大于該限度的雜質(zhì)，僅需報告測定結(jié)果，無需研究、也無需鑒定結(jié)構(gòu)式，因該限度以下的雜質(zhì)在臨床上不會存在平安性問題；超過該限度的雜質(zhì)，需厘清結(jié)構(gòu)式。 (3)質(zhì)控限〔也稱 “界定限〞〕：準確法〔雜質(zhì)外標法或主成分 +校正因子法〕測定結(jié)果不大于該限度的雜質(zhì)，依然不會在臨床上帶來平安性問題；大于該限度的雜質(zhì)應(yīng)進行動物毒理研究，確定臨床使用時的平安限，且藥品中的該雜質(zhì)含量應(yīng)在效期內(nèi)不大于該限。 第四十八頁，共八十六頁。 (1) 對所有樣品的積分限度采用原料藥報告限 %。 (2) 小數(shù)點后 2位即可，切不可多，如 %、 %。 (3) 測定技巧：對原研制劑可采用最終一并測定方式進行〔樣品置于冰箱冷藏〕。 (4) 順便采用 DAD檢測器測定一下主成分純度。 (5) 切記：僅是借用既有質(zhì)量標準 “液相色譜條件〞和 “降解雜質(zhì)限度值〞。至于雜質(zhì)數(shù)量、種類等僅是參考！ 第四十九頁，共八十六頁。 A B C D ★ 雜質(zhì) A不斷增加： % → % 〔限度 %〕 ★ 雜質(zhì) B不斷增加： % → % 〔限度 %〕 ★ 雜質(zhì) C不增加：始終保持在 % → % ★ 雜質(zhì) D不增加：始終保持在 % → % 第五十頁，共八十六頁。 ★ 雜質(zhì) A不斷增加： % → % 〔限度 %〕 ★ 雜質(zhì) B不斷增加： % → % 〔限度 %〕 ★ 雜質(zhì) C不增加：始終保持在 % → % ★ 雜質(zhì) D不增加：未檢出。 ★ 雜質(zhì) E不增加：著重講述 …… 。 ★ 雜質(zhì) F增加：著重講述 …… 。 第五十一頁，共八十六頁。 (1) 針對共有降解雜質(zhì) ：仿制制劑降解速度不大于原研制 劑；由此，效期才能不短于原研制劑。 (2) ： ★ 當(dāng)原研制劑中的該雜質(zhì)含量大于制劑鑒定限時，仿制制 劑含量不大于原研制劑即可； ★ 當(dāng)原研制劑中的該雜質(zhì)含量小于制劑鑒定限時，仿制 制劑可大于原研制劑，但不得過制劑 鑒定限 。 (3) 針對仿制品中特有雜質(zhì) ：含量不過制劑鑒定限。 三、仿制藥中雜質(zhì)控制策略 要做到 宏觀與微觀結(jié)合，理論與實踐齊飛，才能使研發(fā)工作事半功倍、一針見血。即： 第五十二頁，共八十六頁。 ★ 針對共有的不增加雜質(zhì)〔如雜質(zhì) C 〕 (1) 原研制劑中該雜質(zhì)含量〔如 %〕超過制劑鑒定限〔如%〕 仿制品中可存在，含量不超出原研制劑即可；且 6個月穩(wěn)定性考核結(jié)果、含量無變化。 (2) 原研制劑中該雜質(zhì)含量〔如 %〕小于制劑鑒定限〔如%〕 仿制品中可存在，含量也可超過原研制劑，但必須不超過制劑鑒定限。 結(jié)論：質(zhì)量標準中無需單獨控制，籠統(tǒng)要求即可。 第五十三頁，共八十六頁。 ★ 針對原研制劑中特有的未知雜質(zhì)，含量在%~鑒定限〔 %〕間〔如雜質(zhì) D〕 仿制品中無，故無需研究。 引申至：國外藥典原