【正文】 “尋找那喪失的雜質(zhì)〞。 (3) 保證在遭遇不知情某極端條件時(shí)、即便產(chǎn)生雜質(zhì)也能保證被檢出。 (4) 因此絕對(duì)無(wú)需研究該兩條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)，僅驗(yàn)證別離度即可。 第七十頁(yè)，共八十六頁(yè)。 ★ 研究主成分的雜質(zhì)譜、降解途徑和幫助建立有關(guān)物質(zhì)測(cè)定法。 ★ 可知曉主成分易受何條件影響，從而來(lái)指導(dǎo)處方開(kāi)發(fā)與工藝設(shè)計(jì)，預(yù)防雜質(zhì)生成。如易受熱降解，那么濕法制粒應(yīng)被排除，而采用干法制粒。〔這才是該試驗(yàn)的最大用處〕 ★ 雜質(zhì)產(chǎn)生 5~15%最佳答案。 第七十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。 ★ 對(duì)該理念產(chǎn)生的歷史背景 …… ★ 試驗(yàn)結(jié)論：根本上沒(méi)有推翻既有色譜條件，實(shí)際是 …… ★ 破壞方法：沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)定、自己看著辦 …… ★ 一定要賦予二極管陣列檢測(cè)器檢測(cè)主峰純度的測(cè)定 …… ★ 如何應(yīng)答 “物料平衡 /質(zhì)量守恒〞要求?！苍撛囼?yàn)理念與 14號(hào)資料穩(wěn)定性考核中的 “含量與有關(guān)物質(zhì)變化應(yīng)相輔相成〞理念是不一致的，所以不應(yīng)強(qiáng)求〕 第七十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。 在破壞試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注物料平衡情況，但是由于降解產(chǎn)物和主藥的響應(yīng)可能存在差異或降解產(chǎn)物無(wú)法被檢出、降解產(chǎn)物可能進(jìn)一步降解以及存在多條降解途徑等因素， 物料不平衡的現(xiàn)象還是較為常見(jiàn) 的 。 第七十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。 ★ 引申至自身對(duì)照法與歸一化法的 “互換妙用〞： 絕對(duì)的 “藝高人膽大〞！〔詳盡講述 …… 〕 ★ 申報(bào)資料中所附色譜圖 有關(guān)物質(zhì)研究的代表性圖譜均應(yīng)附上，尤方法探索過(guò)程、方法學(xué)驗(yàn)證、典型樣品測(cè)定、穩(wěn)定性考核等圖譜；至于非有關(guān)物質(zhì)圖譜，由于僅關(guān)注主成分峰，故象征性地附幾張典型圖譜應(yīng)可。 ★ 申報(bào)資料中所附色譜圖標(biāo)識(shí) 要做到美觀大方、一目了然。 第七十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)的判定 ?不能單從主成分入手！ ?還要注意所有組分的百分比變化，絕對(duì)值變化！ 第七十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。 雜質(zhì) 1（為已知雜質(zhì)） 青 蒿 琥 酯 雜質(zhì) 2 雜質(zhì) 3 新雜質(zhì) 時(shí)間 (h) 峰面積 百分比 峰面積 百分比 峰面積 百分比 峰面積 百分比 均未 檢出 0 14811 % 10369600 % 57511 % 5032 % 36028 % 10146525 % 55786 % 22331 % 1 59520 % 10382388 % 58098 % 31717 % 68980 % 10344541 % 59521 % 33898 % 2 78948 % 10360386 % 59172 % 38065 % 3 91708 % 10432888 % 59185 % 450002 % RSD ％ 第七十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。 ★ 液相使用技巧 …… (1) 必須保證空白溶劑色譜圖測(cè)定理想！ (2) 梯度洗脫本卷須知〔流動(dòng)相組成與洗脫設(shè)定〕 (3) 安裝色譜柱的技巧與清洗色譜柱法那么。 ★ 最低檢出限、最低定量限做完之后有何用？引申至 “畫(huà)龍點(diǎn)睛之筆〞〔相當(dāng)于供試品溶液的 …… 〕 第七十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。 方法學(xué)驗(yàn)證分為兩局部： 確定試驗(yàn)各參數(shù)的思考過(guò)程與試驗(yàn)結(jié)果，即測(cè)定法各參數(shù)是如何確定的？資料中應(yīng)逐一詳盡說(shuō)明。這才是分析技術(shù)的表達(dá)！ 確定后的方法學(xué)驗(yàn)證，這幾乎沒(méi)有不好的，這不是高科技，都是走形式 ~ 第七十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。 分析方法的建立包括別離檢測(cè)條件的篩選和優(yōu)化、方法的驗(yàn)證兩個(gè)方面的研究工作。需要注意的是，方法驗(yàn)證工作是在檢查方法確定后開(kāi)展的，其目的是證明采用的方法適用于相應(yīng)檢測(cè)要求，檢查方法的篩選優(yōu)化研究不能代替方法的驗(yàn)證工作，盡管二者的局部研究?jī)?nèi)容有交叉〔如有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)中供試品溶液濃度確實(shí)立驗(yàn)證過(guò)程，就與方法學(xué)驗(yàn)證中的最低檢出限和最低定量限息息相關(guān)〕。 第七十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。 各溶液 備注 濃度 倍數(shù) 關(guān)系 相當(dāng)于 供試品溶液 最大進(jìn)樣 /點(diǎn)樣量 隨著濃度增加，峰面積不再（呈線性）增加，或峰形極端惡化 /或斑點(diǎn)嚴(yán)重拖尾甚至斷腰 （第 6級(jí)） 50000倍 供試品 溶液 （第 5級(jí)） 20240倍 100% %自身 對(duì)照液 2μg/ml （第 4級(jí)） 200倍 % 報(bào)告限 制劑一般為 % （第 3級(jí)） 20倍 % 最低 定量限 一般為最低檢出限的 3~5倍，且不得大于報(bào)告限 （第 2級(jí)） 5倍 最低 檢出限 無(wú)需按信噪比 3倍推算，采用直接測(cè)定法即可 （第 1級(jí)） 1倍 % 第八十頁(yè)，共八十六頁(yè)。 需要注意的是， 相容性考察可以一定程度上說(shuō)明輔料與主成分的相容情況， 但是受到研究手段和研究時(shí)間的局限， 最終還需要進(jìn)一步結(jié)合穩(wěn)定性考察來(lái)佐證輔料選擇是否科學(xué)合理。 —— 摘自“已上市口服固體制劑處方工藝變更研究的一般要求和常見(jiàn)問(wèn)題〞 / CDE化藥審評(píng)二部石靖老師發(fā)表于 ?中國(guó)新藥雜志 ? 2024 年第 16 期 ★ 解讀：該試驗(yàn)?zāi)康氖翘角笾鞒煞忠资芎屋o料影響而已。只有當(dāng)加速試驗(yàn)不理想時(shí)才考慮剔除該輔料。 第八十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。 ★ 您假設(shè)想脫穎而出、事半功倍地完成研發(fā)工作，首要一點(diǎn)是 “打鐵還需自身硬〞 —— 先提升自我的專業(yè)水準(zhǔn)，唯有自己先相信了、才能在申報(bào)材料中說(shuō)服 CDE審評(píng)老師。否那么、等待您的極有可能就是 “勞民傷財(cái)、走火入魔〞的雜質(zhì)研究！ 不信您試試 ~~ 第八十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。 ★ 推薦該書(shū)的“第五篇 FDA對(duì)藥物雜質(zhì)的控制要求〞中的“第一章 原料藥與制劑中的有機(jī)雜質(zhì)〞內(nèi)容。請(qǐng)一定靜心閱讀，定會(huì)讓您受益匪淺的！ 第八十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。 ★ 研發(fā)是一個(gè)團(tuán)隊(duì)的綜合比拼。 ★ 材料的撰寫(xiě)絕非簡(jiǎn)單堆砌，要提煉濃 縮，且文字表達(dá)要簡(jiǎn)明扼要，來(lái)龍去脈闡述 要清清楚楚。 ★ 其中既蘊(yùn)含智商、又包括情商，呵呵 ~~ ★ 閱讀起來(lái)要有圖文并茂，有賞心悅目之感。 ★ 研發(fā)的出發(fā)點(diǎn)： …… 第八十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。 期待著與您的進(jìn)一步交流！ xiemufengsina 〔謝 沐 風(fēng)〕 第八十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。 內(nèi)容總結(jié) 謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所。 xiemufengsina。 2024年 5月，國(guó)家藥典委員會(huì)網(wǎng)站發(fā)布了 “國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作研討會(huì)議紀(jì)要〞。第 3局部：興旺國(guó)家向非興旺國(guó)家 “發(fā)射的三枚煙霧彈〞。歐美總是鼓吹：體外溶出度不重要、體內(nèi) BE試驗(yàn)才最重要。 (3) 只要仿制制劑未超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定限度值，即便超出原研制劑量亦可〔通過(guò)縮短有效期〕。 A為烷烴基、芳香基或 H。還要注意所有組分的百分比變化，絕對(duì)值變化 第八十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。