【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 限 =? — =1 鑒別限 =? =2 質(zhì)控限 =? =3 =4 第三十九頁(yè)，共九十八頁(yè)。 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 ?可接受標(biāo)準(zhǔn) ? 例：鑒別限 =2mg(*%=2mg)； % 質(zhì)控限 =3mg(*%=3mg)； % 日劑量 限度 實(shí)測(cè)值（ %） 報(bào)告值（ %） 日服雜質(zhì)量 (mg) 鑒別限是否超 質(zhì)控限是否超 報(bào)告限 =% — =1 — — 鑒別限 =2mg =2 — — 質(zhì)控限 =3mg =3 + — =4 + + 第四十頁(yè)，共九十八頁(yè)。 制定藥典收載制劑的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 名稱(chēng) ICH Q3B（ %） 藥典限度 % 制定限度 % 依據(jù) 雜質(zhì) A ？ 雜質(zhì) B ？ 雜質(zhì) C ？ 雜質(zhì) E ？ 最大單雜 ？ 總雜 — ? 最大日劑量： 80mg/天， 報(bào)告限 =？ 鑒別限 =？ 質(zhì)控限 =？ 第四十一頁(yè)，共九十八頁(yè)。 制定藥典收載制劑的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 名稱(chēng) ICH Q3B（ %） 藥典限度 % 制定限度 % 依據(jù) 雜質(zhì) A ≤ USP 雜質(zhì) B ≤ USP/ICHQ3B 雜質(zhì) C ≤ USP/ICHQ3B 雜質(zhì) E ≤ USP 最大單雜 ≤ USP/ICHQ3B 總雜 — ≤ USP ? 最大日劑量： 80mg/天， 報(bào)告限 =%。鑒別限 =%。質(zhì)控限 =% 第四十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。 第四十三頁(yè)，共九十八頁(yè)。 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 ?可接受標(biāo)準(zhǔn) ? 原料藥的殘留溶劑 名稱(chēng) 類(lèi)別 ICH限度 測(cè)定結(jié)果 標(biāo)準(zhǔn)限度 四氫呋喃 二類(lèi) 720ppm 350ppm 720ppm 甲苯 二類(lèi) 890ppm LOQ LOQ=50ppm 500ppm DMF 二類(lèi) 880ppm 480ppm 880ppm 乙醚 二類(lèi) 5000ppm 590ppm 3000ppm 第四十四頁(yè)，共九十八頁(yè)。 三 、原料藥及制劑分析方法的研發(fā) ? 原料藥的分析方法 ? 含量測(cè)定 ?有關(guān)物質(zhì) ?殘留溶劑 ?粒徑分布 ?多晶體 ?無(wú)機(jī)離子等 第四十五頁(yè)，共九十八頁(yè)。 三 、原料藥及制劑分析方法的研發(fā) ? 制劑產(chǎn)品分析方法 ? 含量測(cè)定 ?含量均勻度 ?有關(guān)物質(zhì) /降解產(chǎn)物 ?溶出度 /釋放度 第四十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。 三 、原料藥及制劑分析方法的研發(fā) ? 含量測(cè)定、雜質(zhì)及殘留溶劑分析方法 ? 使用藥典專(zhuān)論方法 ?原料藥廠家提供的試驗(yàn)方法 ?文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的方法 ?內(nèi)部研制的方法 第四十七頁(yè)，共九十八頁(yè)。 三 、原料藥及制劑分析方法的研發(fā) ?分析方法的根本要求 ? 原理及應(yīng)用范圍 ?儀器設(shè)備 ? 試劑，化學(xué)品及對(duì)照品 ? 溶液制備 ? 詳細(xì)操作程序，包括儀器參數(shù)的設(shè)置〔流速、溫度、運(yùn)行時(shí)間、波長(zhǎng)等 ? 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)及接受標(biāo)準(zhǔn)〔拖尾因子、理論板數(shù)、別離度、 RSD及 RRT等〕 ? 進(jìn)樣序列〔空白 —系統(tǒng)適用性溶液 —對(duì)照 —樣品〕 ?計(jì)算公式 ?結(jié)果報(bào)告 ? 附典型圖譜 第四十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。 三 、原料藥及制劑分析方法的研發(fā) ? 高效液相色譜含量測(cè)定及雜質(zhì)分析方法 ? 儀器設(shè)備 ? 色譜柱的選擇： C1 C Phenly、 CN、 Chiral 等 ? 洗脫模式：等度、梯度 ? 流動(dòng)相組成及比例：乙腈 /甲醇：水 /緩沖液 ? 是否用緩沖液或離子對(duì)試劑：極性太大， 5%甲醇 水也很快出峰，且具有酸、堿性的化合物可考慮使用，同時(shí)視出峰情況選擇不同的 C鏈 ? 緩沖劑、緩沖液 pH、緩沖能力及離子強(qiáng)度的選擇： ?酸性化合物的 pKa值： ? pH pKa，分子形式存在， tR大 ? pH pKa，離子形式存在， tR小 ? pH = pKa，分子離子共存，出 2個(gè)峰或裂峰 ? 緩沖能力：磷酸鹽 pH3時(shí)最強(qiáng)，濃度盡可能小〔 ) 第四十九頁(yè)，共九十八頁(yè)。 三 、原料藥及制劑分析方法的研發(fā) ?高效液相色譜含量測(cè)定及雜質(zhì)分析方法 ? 檢測(cè)器及檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇： ?含量：輔料無(wú)干擾，選 λmax ?有關(guān)物質(zhì)： PDA檢測(cè)器，記錄所有雜質(zhì) UV圖，再確定檢測(cè)波長(zhǎng) ?流速、進(jìn)樣體積、柱溫〔一般高于環(huán)境溫度 5℃ 〕 ?樣品溶劑的選擇：不得破壞樣品 ?樣品溶液的制備： 第五十頁(yè)，共九十八頁(yè)。 三 、原料藥及制劑分析方法的研發(fā) ? HPLC含量測(cè)定方法適用于常規(guī)放行及穩(wěn)定性研究 ? 原料藥應(yīng)完全溶解或被溶劑完全萃?。? ? 原料藥峰應(yīng)與雜質(zhì)〔包括降解產(chǎn)物〕峰完全別離 ? 原料藥峰應(yīng)是純峰 ? 原料藥峰的響應(yīng)值應(yīng)在檢測(cè)器線性范圍內(nèi) ? 盡可能選擇原料藥的 λmax為檢測(cè)波長(zhǎng) ? 原料藥峰保存時(shí)間通?？刂圃?10min內(nèi) ? 低本錢(qián)、易操作、使用便捷 ? *進(jìn)行強(qiáng)力破壞試驗(yàn)來(lái)說(shuō)明含量測(cè)定方法可用于穩(wěn)定性考察樣品的測(cè)試 第五十一頁(yè)，共九十八頁(yè)。 三 、原料藥及制劑分析方法的研發(fā) ? HPLC雜質(zhì)分析方法適用于常規(guī)放行及穩(wěn)定性研究 ? 原料藥及所含雜質(zhì)應(yīng)完全溶解或被溶劑完全萃取 ? 原料藥峰保存時(shí)間通常控制在 10min左右 ? 所有雜質(zhì)〔包括降解產(chǎn)物〕應(yīng)完全從色譜柱中洗脫 ? 任何雜質(zhì)峰應(yīng)與溶劑峰別離 ? 所有雜質(zhì)峰之間應(yīng)有一定的別離度并與原料藥主峰完全別離〔無(wú)任何雜質(zhì) /降解產(chǎn)物的峰與主峰重疊〕 ? 所選波長(zhǎng)應(yīng)能檢測(cè)所有能看出雜質(zhì)和未知雜質(zhì)包括降解產(chǎn)物 ? 應(yīng)有足夠的靈敏度能對(duì) ≤報(bào)告限的所有雜質(zhì)檢測(cè)并定量 ? 低本錢(qián)、易操作、使用便捷 ? *進(jìn)行強(qiáng)力破壞試驗(yàn)來(lái)說(shuō)明含量測(cè)定方法可用于穩(wěn)定性考察樣品的測(cè)試 第五十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? 方法驗(yàn)證：是論證分析方法適用于擬定用途的過(guò)程 ? ?化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原那么 ? ? 藥典二部附錄 XIX A藥品質(zhì)量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原那么 ? 第五十三頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? 方法驗(yàn)證：是論證分析方法適用于擬定用途的過(guò)程，包括： ? 已有藥典專(zhuān)論方法的，可進(jìn)行方法確認(rèn)，主要包括 ? 系統(tǒng)適用性、方法重現(xiàn)性、溶液穩(wěn)定性及專(zhuān)屬性 ? 方法全驗(yàn)證 ? 藥典論壇方法或其它藥典專(zhuān)論方法 ? 原料供給商提供的方法 ? 內(nèi)部研制的分析方法 第五十四頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? HPLC含量測(cè)定方法全驗(yàn)證 ? 系統(tǒng)適用性 /精密度 ?專(zhuān)屬性 ?線性 ?方法準(zhǔn)確性 ? 方法精密度 ?中間精密度 ?耐用性 ? 范圍 第五十五頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? HPLC含量測(cè)定方法全驗(yàn)證 ? 系統(tǒng)適用性 /精密度 ?系統(tǒng)適用性溶液 1針，評(píng)價(jià)：拖尾因子 T、理論板數(shù) N、別離度 R ?對(duì)照品溶液〔 5針〕，評(píng)價(jià) RSD：一般原料≤%，制劑 ≤% 第五十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? HPLC含量測(cè)定方法全驗(yàn)證 ? 專(zhuān)屬性 ?空白溶劑、輔料溶液 ?原料藥 /制劑中摻入雜質(zhì) ?強(qiáng)力降解試驗(yàn) ?溶液：熱、酸及堿水解、氧化、光照 ?固態(tài)：高溫、光照、高濕 ?評(píng)價(jià)〔 1〕主峰不受溶劑、輔料及任何雜質(zhì)的干擾；〔 2〕主峰純度合格 第五十七頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? HPLC含量測(cè)定方法全驗(yàn)證 ? 線性 ?對(duì)照品溶液〔 5~6個(gè)濃度〕：一般 ?主成分含量測(cè)定：以測(cè)定濃度為 100% ，50%~150%之間選取 5個(gè)點(diǎn)即可。 ? 溶出〔釋放〕度測(cè)定：以釋放量的 10%～120%間選取 5個(gè)點(diǎn)即可 ?線性回歸方程 ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕相關(guān)系