【正文】 謝謝大家 第九十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。原料藥及所含雜質(zhì)應(yīng)完全溶解或被溶劑完全萃取。樣品溶劑的選擇：不得破壞樣品。生物利用度 /生物等效性。無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)和達(dá)不到法定標(biāo)準(zhǔn)的藥品不準(zhǔn)生產(chǎn)、銷售和使用。 Thank You! 第九十七頁(yè)，共九十八頁(yè)。 五、標(biāo)準(zhǔn)品、工作對(duì)照品及雜質(zhì)對(duì)照品的要求 ? 二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品〔工作對(duì)照品〕 ? 使用藥典標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)定工作對(duì)照品 ?選擇一批原料作為工作對(duì)照品，并提供其來(lái)源、批號(hào) ? 建立工作對(duì)照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列工程要求，進(jìn)行完整的分析檢驗(yàn)，〔鑒別及含量工程測(cè)試與藥典標(biāo)準(zhǔn)品作比照〕 ? 審核、批準(zhǔn)、放行工作對(duì)照品的分析報(bào)告單 第九十五頁(yè)，共九十八頁(yè)。 五、標(biāo)準(zhǔn)品、工作對(duì)照品及雜質(zhì)對(duì)照品的要求 ? 一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品 ? 如果藥典標(biāo)準(zhǔn)品〔或其它官方認(rèn)可的來(lái)源〕已有市售 ? 使用藥典標(biāo)準(zhǔn)品的現(xiàn)行批次作為一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品 ?提供所使用的藥典標(biāo)準(zhǔn)品的批號(hào) ? 使用藥典標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)定工作對(duì)照品〔二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品〕 ? 貯存條件：按標(biāo)簽上的貯存條件保存 第九十三頁(yè)，共九十八頁(yè)。自動(dòng)進(jìn)樣器時(shí)設(shè)定幾針溶劑，沖洗時(shí)多洗幾次。 色譜柱的選擇一定要遵循“極性相似〞原理。 供試品溶液一定要全部溶解。 對(duì)于二氯甲烷、三氯甲烷采用氫火焰檢測(cè)器 (FID)勉為其難、應(yīng)采用電子捕獲檢測(cè)器 (ECD)。 殘留溶劑 研究思路 第九十一頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? GC殘留溶劑方法驗(yàn)證 ? 范圍 ?指測(cè)試方法適用的上下限濃度區(qū)間，并能到達(dá)一定的精密度、準(zhǔn)確度和線性 ?根據(jù)線性、準(zhǔn)確度、精密度的驗(yàn)證結(jié)果確定： ?一般要求： LOQ~150% 第八十九頁(yè)，共九十八頁(yè)。 5min ?平衡溫度： 177。 5℃ ?溫度梯度速率： 177。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ?GC殘留溶劑方法驗(yàn)證 ? 耐用性 ?GC系統(tǒng)參數(shù)的變化： ?流速： 177。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? GC殘留溶劑方法驗(yàn)證 ? 方法精密度 ?原料 /制劑中摻入殘留溶劑對(duì)照品〔 6 100%〕 ?原料 /制劑樣品作為空白 ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕每個(gè)溶劑回收率的 RSD： ≤10% 第八十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ?GC殘留溶劑方法驗(yàn)證 ? 定量限〔 LOQ〕：試樣中被測(cè)物被定量測(cè)定的最低濃度，其結(jié)果應(yīng)具有一定的準(zhǔn)確度 ?在低濃度被測(cè)物的色譜圖上比較其響應(yīng)信號(hào)與儀器噪音 ?線性試驗(yàn)的最低濃度，對(duì)照品混合液 6針 ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕信噪比： 10： 1 ?〔 2〕每個(gè)溶劑的 RSD≤10% 第八十四頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ?GC殘留溶劑方法驗(yàn)證 ? 線性 ?對(duì)照品混合溶液〔 5~6個(gè)濃度〕：一般LOQ~ 150%〕 ?每個(gè)溶劑的線性回歸方程 ?每個(gè)溶劑接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕相關(guān)系數(shù)： R2不得低于 ?〔 2〕報(bào)告 Y軸截距與斜率 ?〔 3〕附線性方程與線性圖 第八十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? GC殘留溶劑方法驗(yàn)證 ? 系統(tǒng)適用性 /精密度 ?系統(tǒng)適用性溶液 1針，評(píng)價(jià)：拖尾因子 T≤、理論板數(shù) N ≥202別離度 R ≥ ?對(duì)照品混合溶液〔 6針〕，評(píng)價(jià) RSD：每個(gè)溶劑均 ≤ % 第八十頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ?HPLC雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證 ? 范圍 ?指測(cè)試方法適用的上下限濃度區(qū)間，并能到達(dá)一定的精密度、準(zhǔn)確度和線性 ?根據(jù)線性、準(zhǔn)確度、精密度的驗(yàn)證結(jié)果確定： ?一般要求： LOQ~150% 第七十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。 10% ? 樣品過(guò)濾的影響： 5ml ? 對(duì)照品及樣品溶液的穩(wěn)定性 : 0、 1 2 48h ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ? 樣品溶液總雜偏差 ： ≤15% ? 對(duì)照品溶液每個(gè)雜質(zhì)偏差： ≤10% ? 類似的雜質(zhì)譜 第七十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。 5℃ ? 接受標(biāo)準(zhǔn)： ? 符合系統(tǒng)適用性限度 ?樣品制備參數(shù)的變化： ? 振搖 /超聲時(shí)間： 177。 ? 流速： 177。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? HPLC雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證 ? 耐用性 ?HPLC系統(tǒng)參數(shù)的變化： ? 流動(dòng)相比例： 177。 四 、原料藥及制劑發(fā)析方法的驗(yàn)證 ? HPLC雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證 ? 方法精密度 ?按照方法測(cè)試 6個(gè)樣品〔原料 /制劑〕或 ?原料 /制劑中摻入雜質(zhì)對(duì)照品〔 6 100%〕 ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕總雜質(zhì)的 RSD： ≤10% ?〔 2〕或每個(gè)雜質(zhì)回收率的 RSD： ≤10% 第七十四頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? HPLC雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證 ? 定量限〔 LOQ〕：試樣中被測(cè)物被定量測(cè)定的最低濃度，其結(jié)果應(yīng)具有一定的準(zhǔn)確度 ?在低濃度被測(cè)物的色譜圖上比較其響應(yīng)信號(hào)與儀器噪音 ?線性試驗(yàn)的最低濃度，對(duì)照品混合液 6針 ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕信噪比： 10： 1 ?〔 2〕每個(gè)成分的 RSD≤10% 第七十二頁(yè)，共九十八頁(yè)。是相對(duì)于供試品溶液濃度的多少分之一而言，一般至少要在 5000倍以上 第七十頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑 分 析方法的驗(yàn)證 ? HPLC雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證 ? 檢測(cè)限〔 LOD〕：試樣中被測(cè)物能可靠的被檢測(cè)出的最低濃度 ?在低濃度被測(cè)物的色譜圖上比較其響應(yīng)信號(hào)與儀器噪音 ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕信噪比： 3： 1或 2： 1 ?注： ?信噪比的三倍 —— 純屬 “紙上談兵〞，實(shí)際測(cè)定中根本用不上。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? HPLC雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證 ? 專屬性 ? 空白溶劑、輔料、每個(gè)雜質(zhì) ? 原料藥 /制劑中摻入雜質(zhì) ?強(qiáng)力降解試驗(yàn) ? 溶液：熱、酸及堿水解、氧化、光照 ? 固態(tài)：高溫、光照、高濕 ? 評(píng)價(jià) ? 〔 1〕所有雜質(zhì)能被檢測(cè)并能互相別離，而且也能與溶劑、輔料以及主峰別離； ? 〔 2〕主峰純度合格 ? 〔 3〕質(zhì)量平衡評(píng)估〔將破壞溶液進(jìn)一步稀釋測(cè)定含量，平衡 =有關(guān)物質(zhì) +含量， ≥95%〕 ? 〔 4〕穩(wěn)定性、降解途徑及色譜圖 第六十八頁(yè)，共九十八頁(yè)。色譜圖中與主成分峰相鄰的氧化降解產(chǎn)物峰與主成分峰的別離度應(yīng)符合規(guī)定 第六十六頁(yè)，共九十八頁(yè)。 采用強(qiáng)破壞試驗(yàn)驗(yàn)證，通過(guò)比照破壞前產(chǎn)生的雜質(zhì)峰與主成分峰的別離情況。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)如何擬定 柱效 2500即可，沒(méi)必要更高，否那么作繭自縛。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ? HPLC雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證 ? 系統(tǒng)適用性 /精密度 ?專屬性 ?線性 ?檢測(cè)限〔 LOD〕 ?定量限〔 LOQ〕 ?方法準(zhǔn)確性 ?方法精密度 ?中間精密度 ?耐用性 ?范圍 第六十四頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ?HPLC含量測(cè)定方法全驗(yàn)證 ? 范圍 ?指測(cè)試方法適用的上下限濃度區(qū)間，并能到達(dá)一定的精密度、準(zhǔn)確度和線性 ?根據(jù)線性、準(zhǔn)確度、精密度的驗(yàn)證結(jié)果確定： ?一般要求： ?〔 1〕含量測(cè)定： 80~120% ?〔 2〕含量均勻度： 70~130% ?〔 3〕溶出度：限度的177。 5min ?萃取溶劑的比例： 177。 ?柱溫 : 177。 10% ?緩沖鹽 pH： 177。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ?HPLC含量測(cè)定方法全驗(yàn)證 ? 中間精密度 ?由第二個(gè)分析人員在不同天，用不同的儀器及不同批號(hào)的柱子重復(fù)方法精密度試驗(yàn)： ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕 RSD：原料 ≤%；制劑 ≤% ?〔 2〕兩人結(jié)果偏差：原料 ≤%；制劑≤% 第六十一頁(yè)，共九十八頁(yè)。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證 ?HPLC含量測(cè)定方法全驗(yàn)證 ? 方法準(zhǔn)確性