【正文】 ： 177。 10% ? 樣品過濾的影響： 5ml ? 對照品及樣品溶液的穩(wěn)定性 : 0、 1 2 48h ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ? 樣品溶液總雜偏差 ： ≤15% ? 對照品溶液每個雜質(zhì)偏差： ≤10% ? 類似的雜質(zhì)譜 第七十六頁，共九十八頁。 第七十七頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗證 ?HPLC雜質(zhì)分析方法驗證 ? 范圍 ?指測試方法適用的上下限濃度區(qū)間，并能到達(dá)一定的精密度、準(zhǔn)確度和線性 ?根據(jù)線性、準(zhǔn)確度、精密度的驗證結(jié)果確定： ?一般要求： LOQ~150% 第七十八頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗證 ? GC殘留溶劑方法驗證 ? 系統(tǒng)適用性 /精密度 ?專屬性 ?線性 ?檢測限〔 LOD〕 ?定量限〔 LOQ〕 ?方法準(zhǔn)確性 ?方法精密度 ?中間精密度 ?耐用性 ?范圍 第七十九頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗證 ? GC殘留溶劑方法驗證 ? 系統(tǒng)適用性 /精密度 ?系統(tǒng)適用性溶液 1針，評價：拖尾因子 T≤、理論板數(shù) N ≥202別離度 R ≥ ?對照品混合溶液〔 6針〕，評價 RSD：每個溶劑均 ≤ % 第八十頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗證 ? GC殘留溶劑方法驗證 ? 專屬性 ?空白溶劑 ?每個殘留溶劑定位 ?殘留溶劑對照品混合溶液 ?原料 /制劑溶液 ?原料 /制劑中摻入殘留溶劑 ?評價 ?〔 1〕所有殘留溶劑能被檢測到并能很好的互相別離； ?〔 2〕也能與溶劑及其雜質(zhì)很好別離 ?〔 3〕每個色譜圖 第八十一頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗證 ?GC殘留溶劑方法驗證 ? 線性 ?對照品混合溶液〔 5~6個濃度〕：一般LOQ~ 150%〕 ?每個溶劑的線性回歸方程 ?每個溶劑接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕相關(guān)系數(shù)： R2不得低于 ?〔 2〕報告 Y軸截距與斜率 ?〔 3〕附線性方程與線性圖 第八十二頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗證 ? GC殘留溶劑方法驗證 ? 檢測限〔 LOD〕：試樣中被測物能可靠的被檢測出的最低濃度 ?在低濃度被測物的色譜圖上比較其響應(yīng)信號與儀器噪音 ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕信噪比： 3： 1或 2： 1 第八十三頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗證 ?GC殘留溶劑方法驗證 ? 定量限〔 LOQ〕：試樣中被測物被定量測定的最低濃度，其結(jié)果應(yīng)具有一定的準(zhǔn)確度 ?在低濃度被測物的色譜圖上比較其響應(yīng)信號與儀器噪音 ?線性試驗的最低濃度，對照品混合液 6針 ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕信噪比： 10： 1 ?〔 2〕每個溶劑的 RSD≤10% 第八十四頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗證 ?GC殘留溶劑方法驗證 ? 方法準(zhǔn)確性 ?原料藥 /制劑中摻入殘留溶劑：三個水平〔 LOQ、 100%、 150%〕 9個樣品 ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕每個溶劑回收率： 80~120% ?〔 2〕 RSD： 第八十五頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗證 ? GC殘留溶劑方法驗證 ? 方法精密度 ?原料 /制劑中摻入殘留溶劑對照品〔 6 100%〕 ?原料 /制劑樣品作為空白 ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕每個溶劑回收率的 RSD： ≤10% 第八十六頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗證 ?GC殘留溶劑方法驗證 ? 中間精密度 ?由第二個分析人員在不同天，用不同的儀器及不同批號的柱子重復(fù)方法精密度試驗： ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?〔 1〕每個溶劑回收率的 RSD： ≤10% ?〔 3〕兩人結(jié)果偏差及類似的溶劑譜： ≤15% 第八十七頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗證 ?GC殘留溶劑方法驗證 ? 耐用性 ?GC系統(tǒng)參數(shù)的變化： ?流速： 177。 ?初始溫度 : 177。 5℃ ?溫度梯度速率： 177。 5℃ /min ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?符合系統(tǒng)適用性限度 ?樣品制備參數(shù)的變化： ?振搖平衡時間： 177。 5min ?平衡溫度： 177。 5℃ ?對照品及樣品溶液的穩(wěn)定性 : 0、 1 2 48h ?接受標(biāo)準(zhǔn)： ?偏差 ： ≤15% ?類似的溶劑譜 第八十八頁，共九十八頁。 四 、原料藥及制劑分析方法的驗證 ? GC殘留溶劑方法驗證 ? 范圍 ?指測試方法適用的上下限濃度區(qū)間，并能到達(dá)一定的精密度、準(zhǔn)確度和線性 ?根據(jù)線性、準(zhǔn)確度、精密度的驗證結(jié)果確定： ?一般要求： LOQ~150% 第八十九頁，共九十八頁。 殘留溶劑 研究思路 第九十頁，共九十八頁。 殘留溶劑 研究思路 第九十一頁，共九十八頁。 氣相色譜法測定時應(yīng)本卷須知 將對照品溶液濃度配制為限度點。 對于二氯甲烷、三氯甲烷采用氫火焰檢測器 (FID)勉為其難、應(yīng)采用電子捕獲檢測器 (ECD)。如要強行檢測，可采用的方法有：直接進樣、加大流速，使峰形更鋒利、從而提頂峰面積積分精密度。 供試品溶液一定要全部溶解。 對于一些高沸點和低沸點的殘留溶劑，不推薦采用頂空法進樣！ 盡可能建立內(nèi)標(biāo)法、而非外標(biāo)法。 色譜柱的選擇一定要遵循“極性相似〞原理。 直接法進樣樣品溶液后，進樣針極易堵塞。自動進樣器時設(shè)定幾針溶劑，沖洗時多洗幾次。試驗結(jié)束后用乙醇浸泡進樣針 第九十二頁，共九十八頁。 五、標(biāo)準(zhǔn)品、工作對照品及雜質(zhì)對照品的要求 ? 一級標(biāo)準(zhǔn)品 ? 如果藥典標(biāo)準(zhǔn)品〔或其它官方認(rèn)可的來源〕已有市售 ? 使用藥典標(biāo)準(zhǔn)品的現(xiàn)行批次作為一級標(biāo)準(zhǔn)品 ?提供所使用的藥典標(biāo)準(zhǔn)品的批號 ? 使用藥典標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)定工作對照品〔二級標(biāo)準(zhǔn)品〕 ? 貯存條件：按標(biāo)簽上的貯存條件保存 第九十三頁，共九十八頁。 五、標(biāo)準(zhǔn)品、工作對照品及雜質(zhì)對照品的要求 ? 一級標(biāo)準(zhǔn)品 ? 如果藥典標(biāo)準(zhǔn)品〔或其它官方認(rèn)可的來源〕未市售 ? 選擇具高純度的原料來建立一級標(biāo)準(zhǔn)品，并提供其來源、批號 ?進行完整的結(jié)構(gòu)鑒別鑒定：包括 IR、 UV、 MS、氫譜 /碳譜及其光譜解析和元素分析等以確保其結(jié)果的準(zhǔn)確性及含量與純度 ? 建立標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工程要求，進行完整的分析檢驗，包括性狀、理化性質(zhì)及純度檢測等 第九十四頁，共九十八頁。 五、標(biāo)準(zhǔn)品、工作對照品及雜質(zhì)對照品的要求 ? 二級標(biāo)準(zhǔn)品〔工作對照品〕 ? 使用藥典標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)定工作對照品 ?選擇一批原料作為工作對照品，并提供其來源、批號 ? 建立工作對照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列工程要求，進行完整的分析檢驗，〔鑒別及含量工程測試與藥典標(biāo)準(zhǔn)品作比照〕 ? 審核、批準(zhǔn)、放行工作對照品的分析報告單 第九十五頁，共九十八頁。 五、標(biāo)準(zhǔn)品、工作對照品及雜質(zhì)對照品的要求 ? 雜質(zhì)對照品 ? 使用藥典雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)定內(nèi)部雜質(zhì)對照品 ?使用其它官方認(rèn)可來源的化學(xué)品作為雜質(zhì)對照品 ?通過紅外、紫外、核磁共振、質(zhì)譜等，鑒別雜質(zhì)對照品的化學(xué)結(jié)構(gòu) ?來源、批號及純度 ?建立雜質(zhì)對照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ?雜質(zhì)對照品的分析報告單 第九十六頁，共九十八頁。 Thank You! 第九十七頁，共九十八頁。 內(nèi)容總結(jié) 江蘇弘惠醫(yī)藥有限責(zé)任公司研發(fā)中心。無法定標(biāo)準(zhǔn)和達(dá)不到法定標(biāo)準(zhǔn)的藥品不準(zhǔn)生產(chǎn)、銷售和使用。晶型〔如不是穩(wěn)定的晶型〕。生物利用度 /生物等效性。如有藥典法定標(biāo)準(zhǔn)：方法與限度同標(biāo)準(zhǔn)，并與原研對照藥做溶出比照曲線。樣品溶劑的選擇：不得破壞樣品。原料藥應(yīng)完全溶解或被溶劑完全萃?。骸Ｔ纤幖八s質(zhì)應(yīng)完全溶解或被溶劑完全萃取。主成分含量測定：以測定濃度為 100% ， 50%~150%之間選取 5個點即可。謝謝大家 第九十八頁，共九十八頁。