仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路-資料下載頁
2025-09-22 10:23本頁面
【正文】 ? 雜質(zhì)研究思路〔重點討論制劑〕 38 第三十八頁，共四十六頁。 四、實例分析 ? 酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路 ? 根本情況 ? 為 β1受體阻滯劑，是心血管臨床常用的藥物之一 ? 原研發(fā)企業(yè)為阿斯利康〔 AstraZeneca〕公司 ? 國內(nèi)外已經(jīng)上市多年，上市劑型有片劑、注射液等 ? 目前國內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市 ? 原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也已收載與中國藥典、 USP、BP、 EP 39 第三十九頁，共四十六頁。 四、實例分析 ? 酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路 ? 雜質(zhì)限度要求 ? 最大日劑量：靜脈 20mg/天，口服 400mg /天 ? 原料藥雜質(zhì)限度 ?報告限度 ％，鑒定限度 ％，質(zhì)控限度 ％ ? 制劑雜質(zhì)限度 ? 報告限度 ％，鑒定限度 ％，質(zhì)控限度：注射劑 ％，口服 ％ 40 第四十頁，共四十六頁。 四、實例分析 ? 酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路 ? 雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)比較 ? 中國藥典 2024年版 ? 原料藥： TLC法，雜質(zhì)不得過 ％ ? 制劑：無有關(guān)物質(zhì)檢查項 ? BP：對 12個能看出雜質(zhì)進行控制 ? 原料藥： TLC法檢查雜質(zhì) M、 N、 O大于 ％但小于 ％的雜質(zhì)不超過 1個； HPLC法檢查雜質(zhì) A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J，單個雜質(zhì)不得過 ％，總雜質(zhì)不得過 ％ ? 制劑： HPLC法檢查項，方法及限度與原料藥相同 ? USP ? 原料藥： TLC法，雜質(zhì)不得過 ％ ? 制劑：無有關(guān)物質(zhì)檢查項 41 第四十一頁，共四十六頁。 四、實例分析 ? 雜質(zhì)譜分析 ? BP：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確了 12個能看出雜質(zhì)鏈接，分別為雜質(zhì) A、B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J，和雜質(zhì) M、 N、 O ? 12個能看出雜質(zhì)中大局部為工藝雜質(zhì)〔包括起始原料及中間體，起始原料中可能引入的雜質(zhì)，反響副產(chǎn)物等，如雜質(zhì) B為起始原料〕，局部為降解產(chǎn)物〔如雜質(zhì) C〕，局部既是工藝雜質(zhì)，也是可能的降解產(chǎn)物 ? 上述 12個能看出雜質(zhì)根本涵蓋了本品在常用制備工藝條件下可能出現(xiàn)的雜質(zhì) ? 上述可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù) 42 第四十二頁，共四十六頁。 四、實例分析 ? 原料藥雜質(zhì)研究思路 ? 以 BP標(biāo)準(zhǔn)中的檢查方法及限度為參考依據(jù) ? 試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合 BP標(biāo)準(zhǔn)要求，無超過鑒定限度的其他雜質(zhì)－－到達(dá)研究目標(biāo) ? 假設(shè)雜質(zhì)譜與 BP標(biāo)準(zhǔn)一致，但雜質(zhì)量超過限度要求－－完善工藝 (精制：優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料質(zhì)量 ) ? 出現(xiàn)超過鑒定限度〔 ％〕的新雜質(zhì)－－鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至 ％以下。 ? 假設(shè)新雜質(zhì)量不超過質(zhì)控限度〔 ％〕，且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進行控制 43 第四十三頁，共四十六頁。 五、小結(jié) ?仿制藥雜質(zhì)研究應(yīng)結(jié)合指導(dǎo)原那么的一般要求、被仿品種的具體特點進行研究工作。 ?雜質(zhì)檢查方法的建立；雜質(zhì)譜 /雜質(zhì)來源分析；被仿品雜質(zhì)的分析；雜質(zhì)比照研究；雜質(zhì)限度確實定等 ?經(jīng)方法學(xué)驗證，專屬性、靈敏度等符合要求的研究方法是雜質(zhì)研究結(jié)果可靠性的前提 ?注意充分收集、分析、利用被仿品的相關(guān)公開信息 44 第四十四頁，共四十六頁。 五、小結(jié) ? 特別關(guān)注與被仿品的雜質(zhì)比照研究。關(guān)注被仿品的合理選擇 ? 在充分的研究工作根底上確定合理的雜質(zhì)限度 ? 指導(dǎo)原那么要求；被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；被仿品實測結(jié)果；試制樣品實際研究結(jié)果等 ? 關(guān)注雜質(zhì)研究與其他研究工作〔原料藥制備工藝、制劑處方工藝、穩(wěn)定性等〕的聯(lián)系 ? 假設(shè)雜質(zhì)種類或含量超出預(yù)期，建議首先考慮完善原料藥制備工藝、制劑處方工藝，降低雜質(zhì)水平 45 第四十五頁，共四十六頁。 內(nèi)容總結(jié) 仿制藥雜質(zhì)研究的根本思路。雜質(zhì)的來源：工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等。被仿品實測結(jié)果〔雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量〕。試制樣品研究結(jié)構(gòu)〔雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量〕?！搽s質(zhì)種類、雜質(zhì)含量〕。－試制樣品雜質(zhì)譜及雜質(zhì)含量與被仿品有較大差異。前提條件：各能看出雜質(zhì)和未知雜質(zhì)符合限度要求。制備工藝決定雜質(zhì)水平〔雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量〕。雜質(zhì)種類：是否有新雜質(zhì)出現(xiàn)。上述 12個能看出雜質(zhì)根本涵蓋了本品在常用制備工藝條件下可能出現(xiàn)的雜質(zhì)。雜質(zhì)譜 /雜質(zhì)來源分析 第四十六頁，共四十六頁。
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