20xx年醫(yī)學專題—仿制藥申請原料藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則-資料下載頁
2025-10-23 13:31本頁面
【正文】 收入EP 、BP 、USP 的品種，通過其質(zhì)量標準，可得到更多的已知雜質(zhì)信息 通過擬仿藥品實際(sh237。j236。)測定結(jié)果進行分析 ?采用適當?shù)臋z查方法（如 LC/MS 等），對擬仿藥品進行實際測定，對其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì) 含量）進行研究分析 ?? （1）應(yīng)關(guān)注擬仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)? （2）應(yīng)選擇有良好研究基礎(chǔ)的原研廠產(chǎn)品,雜質(zhì)研究的主要(zhǔy224。o)內(nèi)容雜質(zhì)譜分析,藥物雜質(zhì)(z225。zh236。)研究的基本思路,48,第四十八頁，共五十八頁。,對比試制品及擬仿藥品的實測結(jié)果 雜質(zhì)種類與擬仿品比較，是否有新的雜質(zhì)出現(xiàn) 雜質(zhì)含量雜質(zhì)含量是否超過擬仿藥品 雜質(zhì)譜與擬仿品一致或雜質(zhì)種類較擬仿品少， 各雜質(zhì)含量不超過擬仿品 －試制品的雜質(zhì)控制達到了研究目標 ?? 雜質(zhì)譜與擬仿品一致或雜質(zhì)種類較擬仿品少， 但雜質(zhì)含量超過擬仿品 －改進(gǎij236。n)工藝，降低雜質(zhì)含量,藥物(y224。ow249。)雜質(zhì)研究的基本思路,雜質(zhì)研究(y225。njiū)的主要內(nèi)容雜質(zhì)譜分析,49,第四十九頁，共五十八頁。,藥物雜質(zhì)(z225。zh236。)研究的基本思路,雜質(zhì)研究的主要(zhǔy224。o)內(nèi)容雜質(zhì)譜分析,雜質(zhì)譜與擬仿品不一致，有超過(chāogu242。)鑒定限度的新雜 質(zhì)；已知雜質(zhì)含量超過(chāogu242。)擬仿品 －鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu) －分析產(chǎn)生新雜質(zhì)的原因，改進工藝，降低雜質(zhì)含量至 鑒定限度以下 －有明確安全性數(shù)據(jù)的雜質(zhì)，應(yīng)降低其含量至安全范 圍，并在質(zhì)量標準中進行控制。 －超過質(zhì)控限度的未知安全性雜質(zhì)，應(yīng)提供其安全性論 證資料。,50,第五十頁，共五十八頁。,雜質(zhì)研究的主要(zhǔy224。o)內(nèi)容雜質(zhì)分析方法的研究,藥物(y224。ow249。)雜質(zhì)研究的基本思路,根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u)、雜質(zhì)的控制要 求，采用適當手段將雜質(zhì)的信號放大，易于辨認和定量。 ?? 化合物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過程、標準要 素、 …… ?? 綜合設(shè)計、嚴謹研究、規(guī)范驗證 ?? 專屬、靈敏、準確、簡捷。 ?? 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補充和 驗證。,51,第五十一頁，共五十八頁。,藥物雜質(zhì)(z225。zh236。)研究的基本思路,雜質(zhì)研究(y225。njiū)的主要內(nèi)容雜質(zhì)分析方法的研究(y225。njiū),專注之方法的合理性色譜方法（HPLC、TLC、GC） HPLC：雜質(zhì)是否有UV吸收(檢測器的選擇)、溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解等 TLC：固定(g249。d236。ng)相的選擇、顯色方式（UV吸收的差異、顯色劑靈敏度的差異）、溶液是否穩(wěn)定性、薄層固定相是否會引起藥物的降解等,52,第五十二頁，共五十八頁。,雜質(zhì)研究的主要(zhǔy224。o)內(nèi)容雜質(zhì)分析方法的研究,藥物雜質(zhì)(z225。zh236。)研究的基本思路,專注之 測定(c232。d236。ng)值是否真實反映雜質(zhì)的含量 如: HPLC檢測波長的選擇 申報資料中比較常見的做法： (a) 直接將主藥的最大吸收波長選作檢測波長。 ( b)簡單地套用含量測定的色譜條件。實際仍是以主藥的最大吸收波長作為有關(guān)物質(zhì)檢測波長。 (c) 以樣品進行破壞性試驗（酸、堿、熱、光照、氧化等）后的溶液做紫外掃描。由于未破壞主藥所占比例較大，故破壞性試驗后溶液的最大吸收波長一般 仍為主藥的最大吸收波長。 若盲目地將主藥的最大吸收波長確定為檢測波長，則雜質(zhì)在此波長下的吸收可能偏低，某些雜質(zhì)甚至無吸收，這樣會造成對雜質(zhì)含量的低估甚至漏檢，從而不能反映產(chǎn)品的真實質(zhì)量。,53,第五十三頁，共五十八頁。,雜質(zhì)研究的主要(zhǔy224。o)內(nèi)容雜質(zhì)分析方法的研究,藥物雜質(zhì)(z225。zh236。)研究的基本思路,正確的做法： ( a)對產(chǎn)品中可能存在的雜質(zhì)（合成原料、中間體、副產(chǎn)物以及降解產(chǎn)物）的紫外吸收特性進行研究。 已知雜質(zhì)的紫外吸收特性可采用對其流動相溶液直接進行掃描的方法考察； 未知雜質(zhì)（如未知降解產(chǎn)物等）可通過二極管陣列檢測器考察其紫外吸收情況。 (b)根據(jù)各主要雜質(zhì)及主成分的紫外吸收特性，選取響應(yīng)值基本一致的波長作為有關(guān)物質(zhì)的檢測波長。 若對不同雜質(zhì)難于找到均適宜的檢測波長； 可選擇在不同波長下分別測定(c232。d236。ng)； 或采用加校正因子的主成分自身對照法。,54,第五十四頁，共五十八頁。,雜質(zhì)研究(y225。njiū)的主要內(nèi)容雜質(zhì)分析方法的研究(y225。njiū),藥物(y224。ow249。)雜質(zhì)研究的基本思路,專注之建立的方法是否可有效(yǒuxi224。o)檢出所有雜質(zhì),如:HPLC洗脫方法的選擇— 等度洗脫 梯度洗脫 極性大的化合物可能被掩蓋；極性小的化合物難以被洗脫，甚至保留在柱上 無紫外吸收或檢測波長處吸收相差較大的多種化合物，有時在單一檢測波長處不能檢出,55,第五十五頁，共五十八頁。,雜質(zhì)研究(y225。njiū)的主要內(nèi)容雜質(zhì)分析方法的研究(y225。njiū),藥物雜質(zhì)(z225。zh236。)研究的基本思路,56,第五十六頁，共五十八頁。,Presentation Title Goes Here,57,57,第五十七頁，共五十八頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),藥物雜質(zhì)質(zhì)控方法與質(zhì)量標準研究。??具有指導(dǎo)作用，具備先進性和前瞻性，方法學要求盡量與國際發(fā)達國家和組織的指導(dǎo)原則一致?？傮w考慮：以“創(chuàng)新藥”和“仿制藥”為切入點，闡明雜質(zhì)研究基本的思路和和方法，其它類型(l232。ix237。ng)注冊現(xiàn)象，依據(jù)創(chuàng)新程度和能否獲取對照藥物，參考上述研發(fā)思路。如果原料藥雜質(zhì)水平與FDA已批準的同品種的雜質(zhì)水平相當，那么可以認為該雜質(zhì)得到合理控制。需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗證水平,第五十八頁，共五十八頁。
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