20xx年醫(yī)學專題—仿制藥申請原料藥雜質研究指導原則-資料下載頁
2024-11-01 13:31本頁面
【正文】 收入EP 、BP 、USP 的品種，通過其質量標準，可得到更多的已知雜質信息 通過擬仿藥品實際(sh237。j236。)測定結果進行分析 ?采用適當?shù)臋z查方法（如 LC/MS 等），對擬仿藥品進行實際測定，對其雜質情況（雜質種類、雜質 含量）進行研究分析 ?? （1）應關注擬仿藥品是否有良好的研究基礎? （2）應選擇有良好研究基礎的原研廠產品,雜質研究的主要(zhǔy224。o)內容雜質譜分析,藥物雜質(z225。zh236。)研究的基本思路,48,第四十八頁，共五十八頁。,對比試制品及擬仿藥品的實測結果 雜質種類與擬仿品比較，是否有新的雜質出現(xiàn) 雜質含量雜質含量是否超過擬仿藥品 雜質譜與擬仿品一致或雜質種類較擬仿品少， 各雜質含量不超過擬仿品 －試制品的雜質控制達到了研究目標 ?? 雜質譜與擬仿品一致或雜質種類較擬仿品少， 但雜質含量超過擬仿品 －改進(gǎij236。n)工藝，降低雜質含量,藥物(y224。ow249。)雜質研究的基本思路,雜質研究(y225。njiū)的主要內容雜質譜分析,49,第四十九頁，共五十八頁。,藥物雜質(z225。zh236。)研究的基本思路,雜質研究的主要(zhǔy224。o)內容雜質譜分析,雜質譜與擬仿品不一致，有超過(chāogu242。)鑒定限度的新雜 質；已知雜質含量超過(chāogu242。)擬仿品 －鑒定新雜質結構 －分析產生新雜質的原因，改進工藝，降低雜質含量至 鑒定限度以下 －有明確安全性數(shù)據的雜質，應降低其含量至安全范 圍，并在質量標準中進行控制。 －超過質控限度的未知安全性雜質，應提供其安全性論 證資料。,50,第五十頁，共五十八頁。,雜質研究的主要(zhǔy224。o)內容雜質分析方法的研究,藥物(y224。ow249。)雜質研究的基本思路,根據主成分及雜質的理化性質、化學結構(ji233。g242。u)、雜質的控制要 求，采用適當手段將雜質的信號放大，易于辨認和定量。 ?? 化合物結構特征、理化性質、劑型特征、工藝過程、標準要 素、 …… ?? 綜合設計、嚴謹研究、規(guī)范驗證 ?? 專屬、靈敏、準確、簡捷。 ?? 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補充和 驗證。,51,第五十一頁，共五十八頁。,藥物雜質(z225。zh236。)研究的基本思路,雜質研究(y225。njiū)的主要內容雜質分析方法的研究(y225。njiū),專注之方法的合理性色譜方法（HPLC、TLC、GC） HPLC：雜質是否有UV吸收(檢測器的選擇)、溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解等 TLC：固定(g249。d236。ng)相的選擇、顯色方式（UV吸收的差異、顯色劑靈敏度的差異）、溶液是否穩(wěn)定性、薄層固定相是否會引起藥物的降解等,52,第五十二頁，共五十八頁。,雜質研究的主要(zhǔy224。o)內容雜質分析方法的研究,藥物雜質(z225。zh236。)研究的基本思路,專注之 測定(c232。d236。ng)值是否真實反映雜質的含量 如: HPLC檢測波長的選擇 申報資料中比較常見的做法： (a) 直接將主藥的最大吸收波長選作檢測波長。 ( b)簡單地套用含量測定的色譜條件。實際仍是以主藥的最大吸收波長作為有關物質檢測波長。 (c) 以樣品進行破壞性試驗（酸、堿、熱、光照、氧化等）后的溶液做紫外掃描。由于未破壞主藥所占比例較大，故破壞性試驗后溶液的最大吸收波長一般 仍為主藥的最大吸收波長。 若盲目地將主藥的最大吸收波長確定為檢測波長，則雜質在此波長下的吸收可能偏低，某些雜質甚至無吸收，這樣會造成對雜質含量的低估甚至漏檢，從而不能反映產品的真實質量。,53,第五十三頁，共五十八頁。,雜質研究的主要(zhǔy224。o)內容雜質分析方法的研究,藥物雜質(z225。zh236。)研究的基本思路,正確的做法： ( a)對產品中可能存在的雜質（合成原料、中間體、副產物以及降解產物）的紫外吸收特性進行研究。 已知雜質的紫外吸收特性可采用對其流動相溶液直接進行掃描的方法考察； 未知雜質（如未知降解產物等）可通過二極管陣列檢測器考察其紫外吸收情況。 (b)根據各主要雜質及主成分的紫外吸收特性，選取響應值基本一致的波長作為有關物質的檢測波長。 若對不同雜質難于找到均適宜的檢測波長； 可選擇在不同波長下分別測定(c232。d236。ng)； 或采用加校正因子的主成分自身對照法。,54,第五十四頁，共五十八頁。,雜質研究(y225。njiū)的主要內容雜質分析方法的研究(y225。njiū),藥物(y224。ow249。)雜質研究的基本思路,專注之建立的方法是否可有效(yǒuxi224。o)檢出所有雜質,如:HPLC洗脫方法的選擇— 等度洗脫 梯度洗脫 極性大的化合物可能被掩蓋；極性小的化合物難以被洗脫，甚至保留在柱上 無紫外吸收或檢測波長處吸收相差較大的多種化合物，有時在單一檢測波長處不能檢出,55,第五十五頁，共五十八頁。,雜質研究(y225。njiū)的主要內容雜質分析方法的研究(y225。njiū),藥物雜質(z225。zh236。)研究的基本思路,56,第五十六頁，共五十八頁。,Presentation Title Goes Here,57,57,第五十七頁，共五十八頁。,內容(n232。ir243。ng)總結,藥物雜質質控方法與質量標準研究。??具有指導作用，具備先進性和前瞻性，方法學要求盡量與國際發(fā)達國家和組織的指導原則一致?？傮w考慮：以“創(chuàng)新藥”和“仿制藥”為切入點，闡明雜質研究基本的思路和和方法，其它類型(l232。ix237。ng)注冊現(xiàn)象，依據創(chuàng)新程度和能否獲取對照藥物，參考上述研發(fā)思路。如果原料藥雜質水平與FDA已批準的同品種的雜質水平相當，那么可以認為該雜質得到合理控制。需要提高雜質研究水平，包括雜質檢查方法和驗證水平,第五十八頁，共五十八頁。
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