【正文】 ,。如果原料藥雜質(zhì)水平與FDA已批準(zhǔn)的同品種的雜質(zhì)水平相當(dāng)，那么可以認(rèn)為該雜質(zhì)得到合理控制。ix237。??具有指導(dǎo)作用，具備先進(jìn)性和前瞻性，方法學(xué)要求盡量與國(guó)際發(fā)達(dá)國(guó)家和組織的指導(dǎo)原則一致。ir243。,Presentation Title Goes Here,57,57,第五十七頁(yè)，共五十八頁(yè)。zh236。njiū)的主要內(nèi)容雜質(zhì)分析方法的研究(y225。o)檢出所有雜質(zhì),如:HPLC洗脫方法的選擇— 等度洗脫 梯度洗脫 極性大的化合物可能被掩蓋；極性小的化合物難以被洗脫，甚至保留在柱上 無紫外吸收或檢測(cè)波長(zhǎng)處吸收相差較大的多種化合物，有時(shí)在單一檢測(cè)波長(zhǎng)處不能檢出,55,第五十五頁(yè)，共五十八頁(yè)。ow249。njiū)的主要內(nèi)容雜質(zhì)分析方法的研究(y225。,54,第五十四頁(yè)，共五十八頁(yè)。d236。 (b)根據(jù)各主要雜質(zhì)及主成分的紫外吸收特性，選取響應(yīng)值基本一致的波長(zhǎng)作為有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)波長(zhǎng)。)研究的基本思路,正確的做法： ( a)對(duì)產(chǎn)品中可能存在的雜質(zhì)（合成原料、中間體、副產(chǎn)物以及降解產(chǎn)物）的紫外吸收特性進(jìn)行研究。o)內(nèi)容雜質(zhì)分析方法的研究,藥物雜質(zhì)(z225。,53,第五十三頁(yè)，共五十八頁(yè)。由于未破壞主藥所占比例較大，故破壞性試驗(yàn)后溶液的最大吸收波長(zhǎng)一般 仍為主藥的最大吸收波長(zhǎng)。實(shí)際仍是以主藥的最大吸收波長(zhǎng)作為有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)波長(zhǎng)。ng)值是否真實(shí)反映雜質(zhì)的含量 如: HPLC檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇 申報(bào)資料中比較常見的做法： (a) 直接將主藥的最大吸收波長(zhǎng)選作檢測(cè)波長(zhǎng)。)研究的基本思路,專注之 測(cè)定(c232。o)內(nèi)容雜質(zhì)分析方法的研究,藥物雜質(zhì)(z225。ng)相的選擇、顯色方式（UV吸收的差異、顯色劑靈敏度的差異）、溶液是否穩(wěn)定性、薄層固定相是否會(huì)引起藥物的降解等,52,第五十二頁(yè)，共五十八頁(yè)。njiū),專注之方法的合理性色譜方法（HPLC、TLC、GC） HPLC：雜質(zhì)是否有UV吸收(檢測(cè)器的選擇)、溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解等 TLC：固定(g249。)研究的基本思路,雜質(zhì)研究(y225。,藥物雜質(zhì)(z225。 ?? 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和 驗(yàn)證。u)、雜質(zhì)的控制要 求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號(hào)放大，易于辨認(rèn)和定量。)雜質(zhì)研究的基本思路,根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)(ji233。o)內(nèi)容雜質(zhì)分析方法的研究,藥物(y224。,50,第五十頁(yè)，共五十八頁(yè)。)擬仿品 －鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu) －分析產(chǎn)生新雜質(zhì)的原因，改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量至 鑒定限度以下 －有明確安全性數(shù)據(jù)的雜質(zhì)，應(yīng)降低其含量至安全范 圍，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制。o)內(nèi)容雜質(zhì)譜分析,雜質(zhì)譜與擬仿品不一致，有超過(chāogu242。zh236。njiū)的主要內(nèi)容雜質(zhì)譜分析,49,第四十九頁(yè)，共五十八頁(yè)。ow249。,對(duì)比試制品及擬仿藥品的實(shí)測(cè)結(jié)果 雜質(zhì)種類與擬仿品比較，是否有新的雜質(zhì)出現(xiàn) 雜質(zhì)含量雜質(zhì)含量是否超過擬仿藥品 雜質(zhì)譜與擬仿品一致或雜質(zhì)種類較擬仿品少， 各雜質(zhì)含量不超過擬仿品 －試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo) ?? 雜質(zhì)譜與擬仿品一致或雜質(zhì)種類較擬仿品少， 但雜質(zhì)含量超過擬仿品 －改進(jìn)(gǎij236。zh236。)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析 ?采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（如 LC/MS 等），對(duì)擬仿藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì) 含量）進(jìn)行研究分析 ?? （1）應(yīng)關(guān)注擬仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)? （2）應(yīng)選擇有良好研究基礎(chǔ)的原研廠產(chǎn)品,雜質(zhì)研究的主要(zhǔy224。,重點(diǎn)專注：仿制藥雜質(zhì)譜的分析 通過擬仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析? 部分品種的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中有已知雜質(zhì)檢查 收入EP 、BP 、USP 的品種，通過其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多的已知雜質(zhì)信息 通過擬仿藥品實(shí)際(sh237。zh236。zh236。ow249。iyu225。)研究的主要內(nèi)容,(1)分析起始原料中可能存在的雜質(zhì) (2)分析合成過程中副反應(yīng)引入的雜質(zhì) (3)分析合成過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 通過對(duì)藥物中的不穩(wěn)定基團(tuán)和活潑基團(tuán)進(jìn)行分析,可以初步推測(cè)藥物的降解途徑和降解產(chǎn)物 通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)，分析潛在的降解產(chǎn)物,46,第四十六頁(yè)，共五十八頁(yè)。)雜質(zhì)研究的基本思路,雜質(zhì)(z225。)中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源 及結(jié)構(gòu)等信息,藥物(y224。,雜質(zhì)譜的分析： 包括藥物(y224。zh236。zh236。,雜質(zhì)研究(y225。zh236。)雜質(zhì)研究的基本思路,仿制藥雜質(zhì)研究(y225。,藥物(y224。zh236。zh236。)研究的思路,42,第四十二頁(yè)，共五十八頁(yè)。 9)上市后,如需要進(jìn)行工藝變更,需對(duì)因工藝變更產(chǎn)生的新雜質(zhì)進(jìn)行毒理學(xué)研究的橋接試驗(yàn).,創(chuàng)新藥雜質(zhì)(z225。 8)綜合藥學(xué),藥理毒理和臨床研究的結(jié)果制訂合理的雜質(zhì)限度。ng)限度的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。對(duì)于高于鑒定(ji224。)研究的基本思路,7)臨床研究期間,進(jìn)一步優(yōu)化工藝,減少雜質(zhì)的量。,藥物雜質(zhì)(z225。 6)確定臨床研究用樣品的批次,進(jìn)行臨床研究。 4)確定毒理學(xué)研究用樣品的批次,進(jìn)行毒理學(xué)研究。 2)根據(jù)合成路線分析雜質(zhì)的類型,初步確定雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。j236。)雜質(zhì)研究的基本思路,創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究(y225。,藥物(y224。)研究的基本思路,藥學(xué)研究 雜質(zhì)的預(yù)測(cè), 鑒定 分析方法的建立 數(shù)據(jù)的積累 安全性研究 對(duì)毒理學(xué)和臨床用樣品中雜質(zhì)毒性的評(píng)估,為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)限度的確定提供安全性依據(jù)(yīj249。)研究的思路,藥物雜質(zhì)(z225。,創(chuàng)新藥雜質(zhì)(z225。)雜質(zhì)研究的基本思路,－研究基礎(chǔ)薄弱 －雜質(zhì)來源不清 雜質(zhì)的種類和數(shù)量不清，無法判斷檢查方法的全面性和可行性科學(xué)的雜質(zhì)研究，不清楚雜質(zhì)的來源、產(chǎn)生或引入過程、降解途徑 －雜質(zhì)檢查方法缺乏針對(duì)性 不知控制何種雜質(zhì)以及為何控制，缺乏安全性數(shù)據(jù)的支持 －雜質(zhì)檢查結(jié)果難于評(píng)價(jià) 無法判斷與被仿制藥是否一致