20xx年醫(yī)學專題—仿制藥申請原料藥雜質研究指導原則-在線瀏覽
2024-11-01 13:31本頁面
【正文】 C研究方法），與FDA已批準的同品種進行對比研究。 如果無法獲得RLD藥物，也可與具有相同給藥途徑的藥物進行對比研究（如片劑與膠囊比較）。如果原料藥雜質水平與FDA已批準的同品種的雜質水平相當(xiāngdāng)，那么可以認為該雜質得到合理控制。ngy224。,雜質(z225。)的合理控制,第二，科學文獻和主要代謝物法 如果(r 如果某雜質本身也是原料藥在體內的主要代謝物，通常也認為該雜質已得到合理控制。 這項研究可以采用含擬控制雜質的制劑或原料藥，也可以使用分離得到的雜質直接進行研究。njiū)的幾個重要指導原則,10,第十頁，共五十八頁。lǐ)控制,雜質合理控制的基本原則就是考慮其安全因素。ng)和擬接受的雜質標準沒有超過FDA已批同類藥品的雜質水平(shuǐp237。,FDA:對非專利藥雜質研究考慮(kǎolǜ)要素,從科學的角度透視ANDAs申請時原料藥以及(yǐj237。并在ANDAs申請時，為原料藥以及藥物制劑的雜質定性研究以及定量研究提供建議，也希望能為原料藥以及藥物制劑雜質標準的建立提供幫助。,藥物標準研究的幾個重要(zh242。o)指導原則,12,第十二頁，共五十八頁。 如：變更最終結晶溶劑可能引入之前(zhīqi225。,藥物標準研究的幾個(jǐ ɡ232。,制劑(zh236。),處方前研究：評估活性成分、輔料，生產過程以及保存條件間的相容性 考察不相容性二元法 確認降解途徑：文獻調研結構類似化合物或者(hu242。,藥物標準研究的幾個重要指導原則,14,第十四頁，共五十八頁。使用恰當的定性分析描述方法（如：未定性雜質A，結構未明確，相對保留(bǎolij236。,制劑雜質(z225。)可接受的標準,i.對比分析研究 RLD，或者含有相同原料藥，以及相同給藥途徑和特征的不同藥物制劑（如片劑對膠囊）進行研究 ii.科學文獻以及主要(zhǔy224。 iii.毒性研究,藥物標準研究的幾個(jǐ ɡ232。,制劑(zh236。)雜質可接受的標準,原料藥中雜質可接受限度不應高于質控水平(shuǐp237。 該雜質如果納入USP，限度不應高于藥典限度。 合理性得到證實，可以申請修訂該雜質的限度。 在某情況下，雜質限度可能需要低于控制限度：如代謝雜質的含量過高，可能嚴重影響其他一些質量屬性，如藥效；在此情況下，需要將雜質可接受限度調低至控制限度以下。,非藥典收載原料藥以及藥物制劑案例研究 ANDA申請人需要提供潛在雜質的摘要，包括結構（如果已知），并解釋其來源是降解產物和/或與工藝相關。通常包括： 1)對待上市非專利藥物的批分析 2)基于RLD分析和/或文獻信息的質控數據 3)基于最大日劑量的適用鑒定限度和控制限度 4)對于(du236。)制劑，雜質是否為降解產物,藥物標準(biāozhǔn)研究的幾個重要指導原則,18,第十八頁，共五十八頁。 如果未知雜質在RLD中存在（如：雜質F，相對保留時間2.55），并且提供了結構比較的充分證據（如通過相同的保留時間、MS，UV光譜等），該理論也可以延伸至未知結構的特定雜質。特別是當已經有充分的質控數據時，例如雜質是活性代謝產物（雜質A）。 對于藥物制劑，僅需要對潛在的降解產物進行監(jiān)控(jiān k242。nɡ)。njiū)的幾個重要指導原則,19,第十九頁，共五十八頁。 可參照USP限度制定預期雜質限度，無需對RLD作進一步分析。tā)方法證實其限度。 雖然USP提供了某藥物雜質監(jiān)測的分析方法，仍需證實其適用性。,藥物標準研究的幾個重要(zh242。o)指導原則,20,第二十頁，共五十八頁。ow249。,化學藥物(y224。)中雜質控制及測定方法,1.雜質控制(k242。)的方法,雜質的分類 雜質的檢測方法 雜質限度(xi224。)的確定,22,第二十二頁，共五十八頁。zh236。ow249。ngj236。,雜質(z225。)的檢測方法,化學(hu224。)藥物中雜質控制及測定方法,一般的物理或化學方法 光譜法（IR晶型，核磁異構體） 生物鑒定法 色譜法 專屬、靈敏(l237。,雜質(z225。)的檢測方法,化學藥物(y224。)中雜質控制及測定方法,由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進行雜質分析時，應注意不同原理的分析方法間的相互驗證 HPLC與TLC HPLC與CE的互相補充， 反相HPLC系統(tǒng)與正相HPLC系統(tǒng) HPLC不同檢測器結果的相互驗證 單一方法不能滿足多個雜質的檢測時，可采用(cǎiy242。,25,第二十五頁，共五十八頁。ngli224。ngw232。ow249。,化學(hu224。)藥物中雜質控制及測定方法,雜質(z225。)限度的確定,完全除去雜質既不可能也沒必要，而是控制在安全、合理的范圍內，這個允許的范圍就是雜質限度(xi224。) 通過系統(tǒng)、全面的研究，最終確定雜質限度的基本原則是： 盡可能的低 行得通的低,27,第二十七頁，共五十八頁。xu233。nd249。,化學(hu224。)藥物中雜質控制及測定方法,雜質(z225。)限度的確定,考慮的基本因素： 雜質的特性（毒性、生物活性） 安全性實驗和臨床研究用樣品的雜質情況及其表現 藥品(y224。,化學(hu224。)藥物中雜質控制及測定方法,雜質(z225。)限度的確定,仿制已有國家標準的藥品 在進行仿制藥品雜質研究時，要對已上市的同品種產品的質量進行詳細研究（首選原發(fā)廠效期內產品），分析其雜質的種類與含量，與“在研產品”進行全面(qu225。n)的質量對比 如果雜質譜一致，根據已有國家標準制訂相應的雜質限度，或適當提高標準。 ②不能達到要求，則應做必要的安全性研究。,雜質(z225。)研究的階段性,雜質研究是藥物研究的重要環(huán)節(jié)，貫穿于整個藥物研究的始終。 隨著研究的深入，可對雜質分析方法做相應的改進(gǎij236。 創(chuàng)新藥物雜質限度的最終確定需要根據臨床研究結果綜合權衡，申報臨床研究時，
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