【正文】 ng,購(gòu)買要求：首選原研單位產(chǎn)品，其次成員國(guó)產(chǎn)品，最后選國(guó)內(nèi)首仿廠家產(chǎn)品或市場(chǎng)容量最大單位產(chǎn)品。shǎo)要購(gòu)買每個(gè)規(guī)格的最小包裝和最大包裝的3個(gè)不同批號(hào)。,階段7 —參照(cānzh224。nx237。,階段7 —參照(cānzh224。ud249。,第十三頁，共八十八頁。o)品的檢測(cè),膠囊 1. 物理參數(shù)(cānsh249。,階段(jiēdu224。ngli224。,階段(jiēdu224。ngzhu224。,階段(jiēdu224。nɡ m237。,階段7 —參照(cānzh224。,階段(jiēdu224。d236。,階段(jiēdu224。)等效性參數(shù)的評(píng)估,評(píng)估FDA CDER主頁上列出的對(duì)照品生物(shēngw249。,第二十頁，共八十八頁。n)8 —大包裝原料藥的檢測(cè),對(duì)第一批原料樣品(y224。lǐ x236。)的評(píng)估：,第二十一頁，共八十八頁。n)8 —大包裝原料藥的檢測(cè),2. 化學(xué)性質(zhì)(hu224。 x236。)評(píng)估,第二十二頁，共八十八頁。n)8 —大包裝原料藥的檢測(cè),2. 化學(xué)性質(zhì)(hu224。 x236。)評(píng)估,3. 內(nèi)部(n232。)標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立,第二十三頁，共八十八頁。j236。nɡ ɡū) 階段15 購(gòu)買大包裝的原料藥,第二十四頁，共八十八頁。n)9 生產(chǎn)模具選擇 Stage 9 Production tooling selection,片劑根據(jù)圓形片、異形片、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇(xuǎnz233。 膠囊根據(jù)膠囊規(guī)格（機(jī)制、手工）、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具 大輸液—根據(jù)規(guī)格、玻瓶、塑瓶、軟袋、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具 小水針西林瓶、塑瓶 凍干粉 混懸劑袋裝、瓶裝,第二十五頁，共八十八頁。j236。 認(rèn)真研究國(guó)內(nèi)外制劑制備專利，優(yōu)先選擇過保護(hù)期專利推薦處方，規(guī)避專利限制。,第二十六頁，共八十八頁。n)11 —選擇合適的輔料 Stage 11 Pharmaceutical Excipients Choosing,輔料來源要有進(jìn)口注冊(cè)證書或輔料批準(zhǔn)文號(hào) 不同(b249。nɡ)供應(yīng)商輔料質(zhì)量對(duì)比（三家以上） 輔料相容性研究 使用DSC(差熱分析法）方法和熱穩(wěn)定性試驗(yàn)（55度）對(duì)可能使用的輔料進(jìn)行評(píng)估,第二十七頁，共八十八頁。n)12 —選擇合適的包材 Stage 12 Container Closure System,片劑和膠囊包材的選擇(xuǎnz233。) 有資質(zhì)的生產(chǎn)商和供應(yīng)商 瓶蓋的內(nèi)襯和熱封 所有包材生產(chǎn)商的批準(zhǔn)文號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告,第二十八頁，共八十八頁。n)12 —選擇合適的包材,注射劑包材的選擇(xuǎnz233。ngjiāo)塞（硅化或沒有硅化） 玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商 鋁蓋 塑料瓶 所有包材生產(chǎn)商的批準(zhǔn)文號(hào),第二十九頁，共八十八頁。d236。)粒 干法制粒,選擇(xuǎnz233。,階段(jiēdu224。)粒,第三十一頁，共八十八頁。d236。d249。)的物理性質(zhì),第三十二頁，共八十八頁。n)13 —生產(chǎn)工藝的確定（片劑）,1. 在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的沖頭或沖床 片劑表面的劃痕是十分重要的。 使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對(duì)藥物的溶出是很重要的。ngd224。,模具(m)的選擇,第三十三頁，共八十八頁。n)13 —生產(chǎn)工藝的確定（片劑）,壓片,片劑(pi224。)的物理性質(zhì),第三十四頁，共八十八頁。n)13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）,過濾的高溫(gāowēn)滅菌注射液 過濾的無菌注射液 無菌粉針 凍干粉針,第三十五頁，共八十八頁。n)13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）,干混，過濾和凍干 確定藥物與輔料的比例（如甘露醇） 確定凍干粉的水分(shuǐf232。sh232。,階段(jiēdu224。ngy232。sh232。,階段(jiēdu224。h242。nx237。,第三十八頁，共八十八頁。nɡ ɡū)（片劑和膠囊）,1. 溶解度 用藥典收載的介質(zhì)(ji232。)和其他的介質(zhì)(ji232。)（至少三種介質(zhì)(ji232。)）以及不同的轉(zhuǎn)速對(duì)片劑進(jìn)行多點(diǎn)的溶出釋放測(cè)定，并與專利藥進(jìn)行比較。,第三十九頁，共八十八頁。n)14—分析評(píng)估（注射劑）,1. 與專利產(chǎn)品進(jìn)行物理和化學(xué)(hu224。)檢測(cè)結(jié)果的對(duì)照 2. pH，SG，粘度，無菌性,第四十頁，共八十八頁。n)15—購(gòu)買大包裝的材料,在QA部門批準(zhǔn)最終的處方后，應(yīng)為中試和注冊(cè)批次的生產(chǎn)購(gòu)買(g242。 原料供應(yīng)商應(yīng)由QA批準(zhǔn)。,第四十一頁，共八十八頁。)優(yōu)化和注冊(cè) Scope of Product Development,階段(jiēdu224。,階段(jiēdu224。由于使用的設(shè)備原理相同，因此，發(fā)現(xiàn)的問題(w232。)具有代表性。,階段(jiēdu224。d249。,階段(jiēdu224。o),確定(qu232。ng)干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn)LOD及其限度范圍的關(guān)系，以及與顆粒性質(zhì)（流動(dòng)性，密度）以及片劑性質(zhì)的關(guān)系（如表面起層，粘沖和硬度）。,階段(jiēdu224。jiān) 將潤(rùn)滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分別加入） 總混料時(shí)間約5分鐘（膠囊） 混料對(duì)含量均勻性，顆粒潤(rùn)滑性和溶出的作用,第四十六頁，共八十八頁。n)16 —工藝優(yōu)化,4. 壓片 確定片劑硬度對(duì)片劑性質(zhì)的影響（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范圍） 確定硬度的限度范圍 對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系(guān x236。,第四十七頁，共八十八頁。n)16—工藝優(yōu)化,對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估 膠囊性質(zhì)（充填量和含量的均勻性） 確定充填量的限度范圍 穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估 準(zhǔn)備(zhǔnb232。,膠囊(jiāo n225。,階段(jiēdu224。y242。,階段(jiēdu224。 若兩個(gè)產(chǎn)品的f1和f2符合要求，則進(jìn)行初步的生物等效性試驗(yàn)，大約需要6個(gè)受試者。若不等效，可馬上改善處方。j236。j236。,中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)一批質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定(wěnd236。其數(shù)量應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室小試和注冊(cè)批的批量之間。,階段17—工藝(gōngy236。生產(chǎn)工藝在實(shí)驗(yàn)室的小試，中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。og224。,階段(jiēdu224。nlǐ)和幾何結(jié)構(gòu)無變化 放大