20xx年醫(yī)學(xué)專題—仿制藥研發(fā)流程-在線瀏覽
2024-11-19 04:18本頁(yè)面
【正文】 處方工藝。因此，要求上一階段的工作必須扎實(shí)，檢測(cè)結(jié)果必須準(zhǔn)確無(wú)誤。法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進(jìn)行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來(lái)大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的1/10。 工藝驗(yàn)證：收集、評(píng)估整個(gè)工藝設(shè)計(jì)階段及生產(chǎn)全過(guò)程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。(四) 質(zhì)量研究在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點(diǎn)。 質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定可稱為“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立”，此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性試驗(yàn)之前完成。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、ChP、EP、BP、USP、JP等，如何查詢？ ）和藥典對(duì)具體劑型的要求，確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測(cè)方法。如有雜質(zhì)對(duì)照品，用雜質(zhì)對(duì)照品來(lái)確認(rèn)方法的可行性；如沒有雜質(zhì)對(duì)照品，可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)（需要特別注意的是降解程度為5%~10%左右，在此情況下判定物料平衡才有意義），來(lái)初步判定檢測(cè)方法的可行性。無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證具體分為兩個(gè)方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。例如輔料相容性試驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的對(duì)比檢驗(yàn)、小試產(chǎn)品的影響因素試驗(yàn)等，就可以對(duì)方法的可行性進(jìn)行一個(gè)初步的判斷。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用，應(yīng)首先分析原因，通過(guò)調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無(wú)法確認(rèn)的一些極端條件下，才考慮建立新的檢測(cè)方法，但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，還需通過(guò)比較研究證實(shí)與原方法具有同等的控制程度。當(dāng)分離度達(dá)不到時(shí)，可適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的比例。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報(bào)資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時(shí)也反映出質(zhì)量研究的開展過(guò)程。 系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測(cè)項(xiàng)目不同）：性狀；鑒別(理化鑒別和光譜鑒別)；一般檢查項(xiàng)（按中國(guó)藥典制劑通則）；微生度檢測(cè)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；溶出度，有些可以和含量一起驗(yàn)證；有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；含量測(cè)定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證。有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有：系統(tǒng)適用性：取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可獲得的：雜質(zhì)對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn)樣的峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %，保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %。專屬性：空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn)、峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)）。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，須用已知雜質(zhì)對(duì)照品同時(shí)做。 線性范圍： 一般做5~7個(gè)濃度，如 40%、60%、80%、100%、120%、150%（相對(duì)于自身對(duì)照濃度）的系列溶液。 若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，則取已知雜質(zhì)對(duì)照品另作線性關(guān)系試驗(yàn)（以定量限為起始濃度點(diǎn)），供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。重復(fù)性：6份供試品；中間精密度：不同時(shí)間、不同人員、不同儀器，6份供試品，與重復(fù)性試驗(yàn)的6個(gè)數(shù)據(jù)一起進(jìn)行比較。無(wú)已知雜質(zhì)的，可不做。討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)中，要檢測(cè)的是雜質(zhì)，而不是原料。當(dāng)無(wú)已知雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，才用原料代替（自身對(duì)照，如1%對(duì)照，%對(duì)照，%對(duì)照）。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)，不僅是方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容，而且是對(duì)產(chǎn)品的降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定的過(guò)程。因此，建議把研試品與原研藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)（均約5~10%），這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致；降解物是否有差異；檢查方法對(duì)兩者的專屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥的檢測(cè)方法）。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中物料平衡的問(wèn)題：①首先，降解強(qiáng)度為5%~10%左右。③做峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)），二極管陣列檢測(cè)的作用不僅是峰純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸收情況。④計(jì)算方法：通過(guò)與正常樣的總峰面積對(duì)比。3）出具三批中試樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。 溶出曲線對(duì)比研究：一般采用在四種溶出介質(zhì)（、）中的溶出曲線對(duì)比的方法，用f2因子法（f250）來(lái)比較原研藥和仿制品的曲線相似性。 ②計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無(wú)需相等，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于 3個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出率 85
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