仿制藥研發(fā)具體流程doc-在線瀏覽
2024-08-25 04:19本頁(yè)面
【正文】 研廠家、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)情況）；參比制劑來(lái)源等。如果上述國(guó)家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，可采用進(jìn)口品。 4）如果確實(shí)無(wú)法獲得符合要求的已上市對(duì)照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。色譜柱及對(duì)照品采購(gòu)：在對(duì)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定標(biāo)準(zhǔn)草案。包括：色譜柱的型號(hào)，規(guī)格，生產(chǎn)廠家；對(duì)照品的種類（含異構(gòu)體）；對(duì)照品的規(guī)格；對(duì)照品的用途（UV或含測(cè)用）；對(duì)照品采購(gòu)量（注明價(jià)格）。輔料選用標(biāo)準(zhǔn)：首選藥用級(jí)；無(wú)藥用級(jí)，口服制劑及局部用制劑可選用食用級(jí)。包材的采購(gòu)：在參比制劑購(gòu)買以后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司情況，擬定包材種類（廠里已有包材不采購(gòu)、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同等證明性文件）：包材的種類（口服或注射級(jí)）；包材的規(guī)格（包裝規(guī)格）；包材藥用標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）；采購(gòu)量。（三）、處方工藝研究:原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)（約一周完成）：確定原輔料的合法來(lái)源；參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原、輔料進(jìn)行檢驗(yàn)；出具檢驗(yàn)報(bào)告書。如固體口服制劑應(yīng)對(duì)參比制劑進(jìn)行溶出曲線的測(cè)定，對(duì)PH值敏感的藥物制劑測(cè)定5%混懸液PH值；液體制劑應(yīng)加測(cè)黏度、滲透壓及PH值等。通過(guò)這一項(xiàng)目，可以基本了解制劑要達(dá)到的基本性能。具體做法:選若干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實(shí)驗(yàn)方法，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕（RH75%、%）試驗(yàn)。重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等，必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別做平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。在這種情況下做法可以相對(duì)簡(jiǎn)單一些。分別于0天、5天、10天取樣。 （2）液體制劑：液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。(1)固體口服制劑：①先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，以制劑基本性能（如口服固體制劑顆粒的可壓性、流動(dòng)性及藥片的硬度、脆碎度、水分等）為指標(biāo)進(jìn)行初步篩選。③確認(rèn)兩個(gè)或三個(gè)最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產(chǎn)品對(duì)比進(jìn)行影響因素研究，研究項(xiàng)目根據(jù)輔料相容性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定，基本上選用主藥敏感的因素即可！不要求全部因素都做。（2）液體制劑：①根據(jù)參比制劑的基本性能如黏度、口感、滲透壓、PH值等來(lái)進(jìn)行輔料的用量選擇。若沒有文獻(xiàn)資料，需做一抑菌性試驗(yàn)，選用最低有效量。%—%，%、%、%、%四個(gè)濃度來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。③選出一至兩個(gè)基本性能合格的處方樣品，與原研進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目可適當(dāng)簡(jiǎn)化，如只進(jìn)行高溫60度這一條件即可，初步判定穩(wěn)定性。初步驗(yàn)證工藝1）用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為1000片/批，液體制劑可為500g/批。2）樣品檢驗(yàn)（檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為參照原研、國(guó)內(nèi)首仿或國(guó)內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn)）。3）在證實(shí)擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證根據(jù)公司條件及相關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行。1）中試批量：根據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為10公斤左右，根據(jù)此重量來(lái)折算萬(wàn)片數(shù)；液體制劑也為10公斤左右。2）中試生產(chǎn)：用確定的工藝在車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品；填寫生產(chǎn)批記錄。資料內(nèi)容包括：工藝驗(yàn)證的立項(xiàng)、方案、審批、報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、工藝驗(yàn)證證書。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成四個(gè)部分：質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證；質(zhì)量對(duì)比研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。1）遵循“就高不就低”的原則。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增（助）溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應(yīng)對(duì)相應(yīng)的輔料進(jìn)行定量研究。2）若有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法多種并存時(shí)，建議初步對(duì)比研究來(lái)確定方法。判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、分離度、有效檢出、精密度及重現(xiàn)性。 3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立。1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在中試之前完成）：①在配合處方工藝篩選檢驗(yàn)時(shí)，就是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證的過(guò)程。在這時(shí)，方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法和條件是否適用，重點(diǎn)考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度。因此，原則上不要更換已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒有真正建立，最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。②出具三批小試樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。方法學(xué)驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。 其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證。理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，、。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于 、拖尾。檢測(cè)限與定量限： 一般采用信噪比法。信噪比10：1，為定量限；信噪比為3：1，為檢測(cè)限。取該系列溶液進(jìn)樣，記錄色譜圖，計(jì)算回歸方程。精密度：只做重復(fù)性和中間精密度即可。無(wú)已知雜質(zhì)的，可不做。討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)中，要檢測(cè)的是雜質(zhì)，而不是原料。當(dāng)無(wú)已知雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，才用原料代替。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)，不僅是方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容，而且是對(duì)產(chǎn)品的降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定的過(guò)程。因此，建議把研試品與原研藥平行進(jìn)行強(qiáng)
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