20xx年醫(yī)學(xué)專題—仿制藥研發(fā)流程(編輯修改稿)
2024-11-19 04:18 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質(zhì)量研究的開展過程。②出具三批小試樣品的檢驗(yàn)報告書。 系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。方法學(xué)驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測項(xiàng)目不同）：性狀；鑒別(理化鑒別和光譜鑒別)；一般檢查項(xiàng)（按中國藥典制劑通則）；微生度檢測（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；溶出度，有些可以和含量一起驗(yàn)證；有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；含量測定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證。 其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證。有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有：系統(tǒng)適用性：取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，、。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可獲得的：雜質(zhì)對照品溶液連續(xù)進(jìn)樣的峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %，保留時間的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于 、。專屬性：空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn)、峰純度檢查（二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測）。檢測限與定量限： 一般采用信噪比法。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，須用已知雜質(zhì)對照品同時做。信噪比10：1，為定量限；信噪比為3：1，為檢測限。 線性范圍： 一般做5~7個濃度，如 40%、60%、80%、100%、120%、150%（相對于自身對照濃度）的系列溶液。取該系列溶液進(jìn)樣，記錄色譜圖，計算回歸方程。 若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，則取已知雜質(zhì)對照品另作線性關(guān)系試驗(yàn)（以定量限為起始濃度點(diǎn)），供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。精密度：包括重復(fù)性和中間精密度。重復(fù)性：6份供試品；中間精密度：不同時間、不同人員、不同儀器，6份供試品，與重復(fù)性試驗(yàn)的6個數(shù)據(jù)一起進(jìn)行比較。溶液穩(wěn)定性：準(zhǔn)確度：一般以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。無已知雜質(zhì)的，可不做。有已知雜質(zhì)的，須做加樣回收試驗(yàn)驗(yàn)證準(zhǔn)確度。討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測中，要檢測的是雜質(zhì)，而不是原料。因此，認(rèn)為在有已知雜質(zhì)對照品，并且在標(biāo)準(zhǔn)中對此雜質(zhì)進(jìn)行了單獨(dú)控制的時候，方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開，不可以用原料來代替。當(dāng)無已知雜質(zhì)對照品時，才用原料代替（自身對照，如1%對照，%對照，%對照）。在做強(qiáng)制降解試驗(yàn)時，同時用空白輔料平行做強(qiáng)制降解試驗(yàn)，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)，不僅是方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容，而且是對產(chǎn)品的降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定的過程。仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)（均約5~10%），這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致；降解物是否有差異；檢查方法對兩者的專屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥的檢測方法）。平行對比破壞性試驗(yàn)研究，是評價研制藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中物料平衡的問題：①首先，降解強(qiáng)度為5%~10%左右。②有雜質(zhì)對照品時，計算出校正因子，將校正因子代入計算。③做峰純度檢查（二極管陣列檢測），二極管陣列檢測的作用不僅是峰純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸收情況?？梢杂嬎阍诓煌ㄩL處的物料平衡情況（按具體品種而定）。④計算方法：通過與正常樣的總峰面積對比。具體做法：建議取一定量的樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進(jìn)行個因素的降解試驗(yàn)，再與此母液做的正常樣進(jìn)行對比，這樣做出的結(jié)果才可靠。3）出具三批中試樣品檢驗(yàn)報告書。 質(zhì)量對比研究（采用中試產(chǎn)品）質(zhì)量對比研究是判斷仿制藥與被仿制藥質(zhì)量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為仿制藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)。 溶出曲線對比研究：一般采用在四種溶出介質(zhì)（、）中的溶出曲線對比的方法，用f2因子法（f250）來比較原研藥和仿制品的曲線相似性。（溶出介質(zhì)的選擇可參考謝沐風(fēng)的文獻(xiàn)）注意事項(xiàng)：①用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在 5%以內(nèi)。 ②計算時所選取的時間點(diǎn)間隔無需相等，但兩制劑所取時間點(diǎn)必須一致；且計算時間點(diǎn)應(yīng)不少于 3個；由于該計算結(jié)果有依賴于比較時間點(diǎn)個數(shù)的特性，故在溶出率 85%（緩釋80%以上）以上的時間點(diǎn)應(yīng)不多于一個。溶出量應(yīng)按累計溶出量來計算。③除 0時外，第一選取時間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)
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