20xx年醫(yī)學專題—仿制藥研發(fā)流程(編輯修改稿)
2024-11-19 04:18 本頁面
【文章內容簡介】 的質量標準可能不一樣。這種情況下，認為處方篩選的數(shù)據仍然可以放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質量研究的開展過程。②出具三批小試樣品的檢驗報告書。 系統(tǒng)的方法學驗證在初步驗證的基礎上，需對質量標準進行系統(tǒng)的方法學驗證。方法學驗證所用樣品應采用中試產品。驗證項目（品種及劑型不同檢測項目不同）：性狀；鑒別(理化鑒別和光譜鑒別)；一般檢查項（按中國藥典制劑通則）；微生度檢測（需進行完整的方法學驗證試驗）；溶出度，有些可以和含量一起驗證；有關物質（需進行完整的方法學驗證試驗）；含量測定（需進行完整的方法學驗證試驗）、衛(wèi)生學方法學驗證。 其中重點是有關物質和含量的方法學驗證。有關物質驗證的內容有：系統(tǒng)適用性：取樣品，按照有關物質供試品濃度配制溶液，進樣，記錄圖譜。理論板數(shù)應符合規(guī)定，、。 有已知雜質并且雜質對照品可獲得的：雜質對照品溶液連續(xù)進樣的峰面積的相對標準差應不大于 %，保留時間的相對標準差應不大于 %。另外，理論板數(shù)應符合規(guī)定，分離度應大于 、。專屬性：空白溶劑干擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗（高溫、強光、強氧化、強酸、強堿等）、已知雜質定位試驗、峰純度檢查（二極管陣列檢測、質譜檢測）。檢測限與定量限： 一般采用信噪比法。有已知雜質并且雜質對照品可得的，須用已知雜質對照品同時做。信噪比10：1，為定量限；信噪比為3：1，為檢測限。 線性范圍： 一般做5~7個濃度，如 40%、60%、80%、100%、120%、150%（相對于自身對照濃度）的系列溶液。取該系列溶液進樣，記錄色譜圖，計算回歸方程。 若有已知雜質并且雜質對照品可得的，則取已知雜質對照品另作線性關系試驗（以定量限為起始濃度點），供試品中已知雜質峰面積，應在線性范圍內。精密度：包括重復性和中間精密度。重復性：6份供試品；中間精密度：不同時間、不同人員、不同儀器，6份供試品，與重復性試驗的6個數(shù)據一起進行比較。溶液穩(wěn)定性：準確度：一般以回收率試驗進行驗證。無已知雜質的，可不做。有已知雜質的，須做加樣回收試驗驗證準確度。討論：有關物質的檢測中，要檢測的是雜質，而不是原料。因此，認為在有已知雜質對照品，并且在標準中對此雜質進行了單獨控制的時候，方法學驗證的內容應圍繞著已知雜質展開，不可以用原料來代替。當無已知雜質對照品時，才用原料代替（自身對照，如1%對照，%對照，%對照）。在做強制降解試驗時，同時用空白輔料平行做強制降解試驗，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。關于強制降解試驗，不僅是方法學驗證的內容，而且是對產品的降解途徑、雜質譜及產品穩(wěn)定性判定的過程。仿制藥相關指導原則要求仿制品與原研藥應比較雜質譜、雜質量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研藥平行進行強制降解試驗（均約5~10%），這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致；降解物是否有差異；檢查方法對兩者的專屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥的檢測方法）。平行對比破壞性試驗研究，是評價研制藥和被仿藥質量是否相同的重要手段。關于強制降解試驗中物料平衡的問題：①首先，降解強度為5%~10%左右。②有雜質對照品時，計算出校正因子，將校正因子代入計算。③做峰純度檢查（二極管陣列檢測），二極管陣列檢測的作用不僅是峰純度檢查，另外，還反映出雜質及主藥的總體紫外吸收情況?？梢杂嬎阍诓煌ㄩL處的物料平衡情況（按具體品種而定）。④計算方法：通過與正常樣的總峰面積對比。具體做法：建議取一定量的樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進行個因素的降解試驗，再與此母液做的正常樣進行對比，這樣做出的結果才可靠。3）出具三批中試樣品檢驗報告書。 質量對比研究（采用中試產品）質量對比研究是判斷仿制藥與被仿制藥質量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解產品的質量特征，為仿制藥注冊標準的建立提供依據。 溶出曲線對比研究：一般采用在四種溶出介質（、）中的溶出曲線對比的方法，用f2因子法（f250）來比較原研藥和仿制品的曲線相似性。（溶出介質的選擇可參考謝沐風的文獻）注意事項：①用于比較的兩種制劑含量差值應在 5%以內。 ②計算時所選取的時間點間隔無需相等，但兩制劑所取時間點必須一致；且計算時間點應不少于 3個；由于該計算結果有依賴于比較時間點個數(shù)的特性，故在溶出率 85%（緩釋80%以上）以上的時間點應不多于一個。溶出量應按累計溶出量來計算。③除 0時外，第一選取時間點溶出結果的變異系數(shù)
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