【正文】 階段17—工藝(gōngy236。 放大后的攪拌速度可通過指數(shù)定律來計算： N2=N1(1/R)n N:攪拌速度 R：幾何(jǐ h233。,階段(jiēdu224。 li224。,階段17—工藝(gōngy236。li,階段(jiēdu224。ch233。n)17—工藝放大,保證放大過程中混料機的工作原理(yu225。o) 這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分,第五十一頁，共八十八頁。 放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能發(fā)現(xiàn)的問題 準備放大的報告(b224。)放大 Stage 17 Scale Up,生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。,第五十頁，共八十八頁。ng)的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè)備一致。)尤其重要。)和緩控釋制劑(zh236。這對難溶性藥物制劑(zh236。初步的生物等效性試驗可用于驗證分析方法，評估差異范圍，優(yōu)化取樣時間，最重要的是證明所研的產(chǎn)品與專利產(chǎn)品是否生物等效。n)16 —工藝優(yōu)化,與專利產(chǎn)品進行溶出速率的比較，并計算出f1和f2。ng) 助溶劑（吐溫80，PEG3350）的作用 粘度：粘度調(diào)節(jié)劑的作用 含量均勻性 優(yōu)化的凍干過程 pH和粘度的合理范圍 無菌性：對細菌和內(nèi)毒素的評估,第四十九頁，共八十八頁。n)16—工藝優(yōu)化（注射劑）,助溶 pH調(diào)節(jié)劑的作用(zu242。nɡ),第四十八頁，共八十八頁。i)工藝過程優(yōu)化的報告 這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分。,階段(jiēdu224。)進行評估 穩(wěn)定性結(jié)果評估 準備工藝過程優(yōu)化的報告 這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分。,階段(jiēdu224。n)16—工藝優(yōu)化,3. 混料 混料時間(sh237。,第四十五頁，共八十八頁。d236。n)16 —工藝優(yōu)化,2. 干燥(gānz224。)和流動性（膠囊）,第四十四頁，共八十八頁。n)16 —工藝優(yōu)化,1. 制粒優(yōu)化 制粒參數(shù)的作用 制粒時間 切碎機（I和II）或混合機切刀的速度 溶劑添加總量及加入速度 顆粒內(nèi)崩解劑與粘合劑的比值 整粒過篩的篩號（如：0.6或0.8mm） 上下調(diào)整篩號的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度 評估顆粒的密度(m236。,第四十三頁，共八十八頁。nt237。n)16—工藝優(yōu)化 Stage 16 Process Optimization,工藝優(yōu)化是對生產(chǎn)工藝進行微調(diào)，并對以前的處方和工藝進行略微的調(diào)整。n)16 工藝優(yōu)化 階段17 工藝放大 階段18 工藝（確認）驗證 階段19 穩(wěn)定性研究 階段20 注冊批 階段21 CDE（藥審中心）現(xiàn)場考察階段22 提交臨床研究批件申請,第四十二頁，共八十八頁。,六、制劑工藝(gōngy236。 NB：中試和注冊批的批號不能混淆。umǎi)足夠的原料。,階段(jiēdu224。xu233。,階段(jiēdu224。 2. 含量均一性 只對低規(guī)格的藥物 3. 分析方法確認 如：含量，溶出度，含量均一性的方法應(yīng)進行確認，同時分析方法驗證方案應(yīng)完成。zh236。zh236。zh236。,階段14—分析評估(p237。ng)評估。u)處方的確定,用13月的加速穩(wěn)定性試驗對最后的主處方進行(j236。n)13—生產(chǎn)工藝的確定,最后(zu236。)粉針的物理性質(zhì),第三十七頁，共八十八頁。)的澄明度 粒度分布 在注射用水或生理鹽水中的穩(wěn)定性,注射(zh249。n)13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）,溶解性/多晶形 溶液(r243。)粉針的評估,第三十六頁，共八十八頁。n)含量 確定顆粒限量 確定是否沖氮 確定凍干的溫度和時間,注射(zh249。,階段(jiēdu224。,階段(jiēdu224。n j236。,階段(jiēdu224。j249。)批次和工藝驗證批次應(yīng)用同一型號的設(shè)備進行。 2. 產(chǎn)品放大(f224。 片劑的形狀及劃痕有時會影響藥物的溶出。,階段(jiēdu224。) 粒度分布 可壓性,顆粒(kēl236。ng)（片劑）,流動性 密度(m236。,階段13 —生產(chǎn)工藝的確定(qu232。n)13 —生產(chǎn)工藝的確定（片劑）,濕法制(fǎzh236。)合適的生產(chǎn)工藝,第三十頁，共八十八頁。ng) （片劑）,干混 濕法制(fǎzh236。,階段13 —生產(chǎn)工藝的確定(qu232。)包括：,材質(zhì)的組成 橡膠(xi224。,階段(jiēdu224。)包括：,包裝方式PVC,鋁塑、雙鋁、瓶裝（玻瓶，塑瓶）、干燥劑選擇(xuǎnz233。,階段(jiēdu224。 t243。,階段(jiēdu224。 認真研究國內(nèi)藥典和國內(nèi)原輔料來源、標準，保證制劑所用原輔料供應(yīng)的可靠性 申報生產(chǎn)與臨床處方盡可能一致。)處方選擇 Stage10 Excipients,認真研究原研產(chǎn)品(chǎnpǐn)說明書和產(chǎn)品(chǎnpǐn)質(zhì)量標準，仿制產(chǎn)品(chǎnpǐn)盡可能與原研產(chǎn)品處方保持一致。,階段10 制劑(zh236。)合適模具。,階段(jiēdu224。)處方研發(fā)階段,階段9 生產(chǎn)模具選擇 階段10 工藝處方選擇 階段11 選擇合適的輔料 階段12 選擇合適的包材 階段13 生產(chǎn)工藝確定 階段14 分析方法的評估(p237。,五、制劑(zh236。ib249。ngzh236。xu233。,階段(jiēdu224。ngzh236。xu233。,階段(jiēdu224。ngzh236。ngpǐn)的檢查,1. 物理性質(zhì)(w249。,階段(jiēdu224。)等效性的參數(shù),溶出曲線,使用USP或BP方法和FDA方法或內(nèi)部的檢測方法對12片（或膠囊）參照品進行溶出試驗，并繪出溶出曲線。n)7 —參照品的檢測,生物(shēngw249。ng)） 結(jié)晶形狀 如：交聯(lián)纖維素和微晶纖維素的結(jié)晶形狀不同,第十九頁，共八十八頁。n)7 —參照品的檢測,輔料的鑒別 顆粒度（較難測定(c232。o)品的檢測,對參照品有效成分的評估 PDR中的處方描述：國際上PDR（美國，意大利，加拿大，法國，瑞士等）及參照品的說明書（可從FDA網(wǎng)頁上獲得） 對照品進行實際的分析(fēnxī)檢測 醫(yī)師案頭參考（Physician’s Desk Reference, PDR）,第十八頁，共八十八頁。nɡ)度 S