【正文】 ,。注：直接批產(chǎn)產(chǎn)品直接申請生產(chǎn)批件。在生產(chǎn)時要進(jìn)行混料分析，并對混料的均勻性建立上下控制限（LCL和UCL)。從小容量到大容量設(shè)備放大時常用的指數(shù)定律(d236。n=指數(shù)定律(d236。將潤滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分別加入）。ng)總結(jié),新藥開發(fā)。,內(nèi)容(n232。)OOS/OOT, 偏差調(diào)查和變更控制） 驗(yàn)證系統(tǒng) 生產(chǎn)運(yùn)營 實(shí)驗(yàn)室和儀器校正 文件控制和原始記錄 采購和供應(yīng)商的選擇和確認(rèn),第八十六頁，共八十八頁。) 溶液過濾 灌裝過程,第八十五頁，共八十八頁。ng)參數(shù),無菌溶液(r243。,工藝驗(yàn)證(y224。,工藝(gōngy236。i),升華(shēnghu225。,工藝(gōngy236。,工藝(gōngy236。nzh232。ng)實(shí)例（片劑）,第八十頁，共八十八頁。,工藝驗(yàn)證(y224。,工藝(gōngy236。nzh232。)驗(yàn)證實(shí)例（片劑）,第七十七頁，共八十八頁。nchōng)膠囊 填充速度,第七十六頁，共八十八頁。,工藝(gōngy236。nzh232。)驗(yàn)證參數(shù),總混,壓片,第七十四頁，共八十八頁。)（干法制粒） 攪拌速度（濕法制粒）,第七十三頁，共八十八頁。ng)參數(shù),顆粒 過篩分析 濕法制粒/干法制粒 過篩分析（濕法制粒/干法制粒） 壓輪間距（干法制粒） 壓輪轉(zhuǎn)速（干法制粒） 制粒速度(s249。,工藝驗(yàn)證(y224。 工藝驗(yàn)證報(bào)告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，以及和注冊批之間的相似性。ng)方案，并由QA批準(zhǔn)。ng)要有詳細(xì)的驗(yàn)證(y224。)驗(yàn)證,對3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證(y224。,第七十一頁，共八十八頁。d233。工藝驗(yàn)證通常在SFDA批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場之間進(jìn)行。,第七十頁，共八十八頁。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。 III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。j236。)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。其目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)(sh232。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。nɡ)研究2 臨床研究,臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期。,階段2臨床(l237。o)對低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性，但必須提供低劑量規(guī)格產(chǎn)品在3中不同的pH介質(zhì)中的溶解速率，計(jì)算其f2值，并與專利藥進(jìn)行比較。,階段2臨床研究1 生物(shēngw249。,生產(chǎn)(shēngchǎn)批件申請,階段2臨床研究 23生物利用度研究 23藥代動力學(xué)研究、臨床研究 階段2生產(chǎn)批件申報(bào)前工藝(gōngy236。n)，申請臨床研究批件。jiāo)臨床研究批件申請 Stage 22 ANDA Submission,臨床前研究完成后，根據(jù)藥物注冊要求，將完整的蓋有“復(fù)印”章的注冊文件寄給當(dāng)?shù)氐乃幷芾聿块T(b249。n) 評閱所有相關(guān)的SOP系統(tǒng) 審計(jì)與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng) (GLP/GMP) 評閱產(chǎn)品與工藝驗(yàn)證方案 評閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報(bào)告，分析驗(yàn)證方案及報(bào)告和受試者的體檢報(bào)告，倫理委員會的批件，QA審計(jì)報(bào)告及部分HPLC圖譜） 審計(jì)穩(wěn)定性的方案和報(bào)告（3個月的加速試驗(yàn)） 審計(jì)原料DMF的公開部分 審計(jì)原輔料，包材，中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法 審計(jì)分析方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告及清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告,第六十六頁，共八十八頁。nchǎng)考核 Stage 21 CDE Site Visits,審計(jì)所有對產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告支持性的原始記錄 審計(jì)與ANDA有關(guān)的生產(chǎn)車間和實(shí)驗(yàn)室的文件(w233。n) 正式的穩(wěn)定性研究 (根據(jù)ICH指南) 藥政管理部門對產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查 (PAI) 向藥政管理部門送檢樣品 留樣,第六十五頁，共八十八頁。n)20—注冊批,注冊批產(chǎn)品用于： 正式的生物等效性試驗(yàn)(sh236。,第六十四頁，共八十八頁。) 對注冊批的產(chǎn)品由車間的員工進(jìn)行操作，在線QA進(jìn)行控制，研發(fā)小組加以輔助。,階段(jiēdu224。 批生產(chǎn)記錄和相關(guān)文件 主配方及工藝描述 生產(chǎn)員工和QA應(yīng)對最終的配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，并由 RD, QA, RA及生產(chǎn)部門簽字。c232。,階段(jiēdu224。ng)的范圍為市場銷售批量的10%100%。 批量 凈批量不少于100,000單位，或銷售批量的10%, 加上 2%5%的生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品損耗。,階段(jiēdu224。2℃條件下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時間同上。10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時間點(diǎn)在第一年每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年末一次。 長期試驗(yàn) 在25℃177。5％條件下同法進(jìn)行。n)）的加速試驗(yàn)可在25℃177。5％的條件進(jìn)行試驗(yàn)。n)19—穩(wěn)定性研究 Stage 19 Study on the stability,加速試驗(yàn) 混懸劑宜直接采用30℃177。,第六十頁，共八十八頁。2℃、RH20％177。5％同法進(jìn)行6個月試驗(yàn)。)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30℃177。如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合(f5％條件下，進(jìn)行6個月試驗(yàn)。 加速試驗(yàn) 一般可選擇40℃177。 包裝 與銷售時的包裝一致。,階段(jiēdu224。ng)關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測參數(shù) 生產(chǎn)中由在線QA獨(dú)立地進(jìn)行取樣 分析方法應(yīng)完成驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證應(yīng)完成 生產(chǎn)結(jié)束后，完成工藝驗(yàn)證的報(bào)告 本報(bào)告為產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告的一部分。n)18—工藝驗(yàn)證,2. 生產(chǎn)批記錄，方案及控制 準(zhǔn)備主配方及工藝描述 與生產(chǎn)員工、QA討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)員工和QA應(yīng)對配方，生產(chǎn)工藝及控制參量進(jìn)行評估，并由RD, QA, RA及生產(chǎn)部門簽字 RD人員準(zhǔn)備工藝驗(yàn)證方案 確定(qu232。,第五十八頁，共八十八頁。 注冊批的批量及今后銷售的批量應(yīng)確定（凈批量不少于100,000單位或市場銷售批量的10%）。)驗(yàn)證,1. 生產(chǎn)和批量 工藝確認(rèn)批應(yīng)GMP生產(chǎn)車間(chējiān)并用大生產(chǎn)所用的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。,第五十七頁，共八十八頁。它的批量為注冊批的70%，并在GMP條件下按標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)。,階段(jiēdu224。ngd224。,