【正文】 研發(fā)單位新藥申請(qǐng)新藥證書,第八十八頁，共八十八頁。nglǜ)指數(shù)。粘度：粘度調(diào)節(jié)劑的作用。ir243。,階段25 批準(zhǔn)(pī zhǔn)前的cGMP的審計(jì)(PAI) SFDA動(dòng)態(tài)核查,廠房 公共設(shè)施和生產(chǎn)設(shè)備 人員培訓(xùn) SOP 質(zhì)量系統(tǒng)（包括(bāoku242。nzh232。)階段,預(yù)凍階段,凍干粉針,第八十三頁，共八十八頁。)驗(yàn)證實(shí)例（片劑）,第八十二頁，共八十八頁。,工藝驗(yàn)證(y224。)驗(yàn)證實(shí)例（片劑）,第七十九頁，共八十八頁。,工藝驗(yàn)證(y224。)驗(yàn)證參數(shù),填充(ti225。,工藝驗(yàn)證(y224。d249。,第七十二頁，共八十八頁。nzh232。,工藝(gōngy236。若產(chǎn)品獲得(hu242。 。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)(sh232。 II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。n chu225。)利用度研究,生物等效性評(píng)估 對(duì)注冊(cè)批產(chǎn)品進(jìn)行在GCP和GLP的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行生物等效性試驗(yàn) 在試驗(yàn)開始前，由QA對(duì)該實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全面的審計(jì) 生物等效性一般用最高的劑量規(guī)格 用作參照品的專利藥應(yīng)在今后產(chǎn)品注冊(cè)的國家和地區(qū)采購 對(duì)于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的，則不需要(xūy224。 注：直接批產(chǎn)產(chǎn)品直接申請(qǐng)生產(chǎn)批件,第六十七頁，共八十八頁。,階段22 提交(t237。,階段21—SFDA現(xiàn)場(xi224。,階段(jiēdu224。n)20—注冊(cè)批,生產(chǎn)操作(cāozu242。)批的包裝 注冊(cè)批的包裝應(yīng)與今后銷售的包裝一致。,第六十二頁，共八十八頁。n)20—注冊(cè)批 Stage 20 Pivotal production,生產(chǎn)設(shè)備 所用的生產(chǎn)設(shè)備必須與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全相同（或原理和操作相同）。對(duì)溫度敏感藥物的長期試驗(yàn)可在6℃177。 需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。 對(duì)溫度敏感藥物（需在冰箱中48℃冷藏保存(bǎoc,階段(jiēdu224。 對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃177。h233。2℃、RH75％177。n)19—穩(wěn)定性研究 Stage 19 Study on the stability,批次 3批的批量為各為10萬單位的量（工藝確認(rèn)批）。d236。 在生產(chǎn)時(shí)要進(jìn)行混料分析，并對(duì)混料的均勻性建立上下控制限（LCL和UCL)。,階段18—工藝(gōngy236。n)18—工藝驗(yàn)證 Stage 18 Process Qualification,工藝驗(yàn)證批是從中試車間到GMP生產(chǎn)車間放大的批次，目的是為了對(duì)中試的配方和工藝進(jìn)行微調(diào)，并能及時(shí)的解決在注冊(cè)批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題。)放大,從小容量到大容量設(shè)備放大(f224。n)17—工藝放大,攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。)放大,壓片 可壓性 流動(dòng)性 物料(w249。n)17—工藝放大,流化床制粒的放大 保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似 空氣通過系統(tǒng)的流化速率 制粒的噴液速度與流化空氣干燥能力的比例 粘合劑噴液的霧滴大小 相關(guān)計(jì)算：氣流(q236。nlǐ)和幾何結(jié)構(gòu)無變化 放大時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確 混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)數(shù)不重要 翻轉(zhuǎn)式的混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number Fr=A2R/g 其中A為轉(zhuǎn)速，R為料斗直徑，g為重力加速度,干濕過程(gu242。og224。,階段17—工藝(gōngy236。,中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)一批質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定(wěnd236。j236。 若兩個(gè)產(chǎn)品的f1和f2符合要求，則進(jìn)行初步的生物等效性試驗(yàn)，大約需要6個(gè)受試者。y242。,膠囊(jiāo n225。,第四十七頁，共八十八頁。jiān) 將潤滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分別加入） 總混料時(shí)間約5分鐘（膠囊） 混料對(duì)含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的作用,第四十六頁，共八十八頁。ng)干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn)LOD及其限度范圍的關(guān)系，以及與顆粒性質(zhì)（流動(dòng)性，密度）以及片劑性質(zhì)的關(guān)系（如表面起層，粘沖和硬度）。,階段(jiēdu224。,階段(jiēdu224。由于使用的設(shè)備原理相同，因此，發(fā)現(xiàn)的問題(w232。)優(yōu)化和注冊(cè) Scope of Product Development,階段(jiēdu224。 原料供應(yīng)商應(yīng)由QA批準(zhǔn)。)檢測結(jié)果的對(duì)照 2. pH，SG，粘度，無菌性,第四十頁，共八十八頁。,第三十九頁，共八十八頁。)（至少三種介質(zhì)(ji232。nɡ ɡū)（片劑和膠囊）,1. 溶解度 用藥典收載的介質(zhì)(ji232。nx237。,階段(jiēdu224。ngy232。sh232。n)13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）,過濾的高溫(gāowēn)滅菌注射液 過濾的無菌注射液 無菌粉針 凍干粉針,第三十五頁，共八十八頁。n)13 —生產(chǎn)工藝的確定（片劑）,壓片,片劑(pi224。,模具(m 使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對(duì)藥物的溶出是很重要的。)的物理性質(zhì),第三十二頁，共八十八頁。d236。,階段(jiēdu224。d236。n)12 —選擇合適的包材,注射劑包材的選擇(xuǎnz233。n)12 —選擇合適的包材 Stage 12 Container Closure System,片劑和膠囊包材的選擇(xuǎnz233。n)11 —選擇合適的輔料 Stage 11 Pharmaceutical Excipients Choosing,輔料來源要有進(jìn)口注冊(cè)證書或輔料批準(zhǔn)文號(hào) 不同(b249。 認(rèn)真研究國內(nèi)外制劑制備專利，優(yōu)先選擇過保護(hù)期專利推薦處方，規(guī)避專利限制。 膠囊根據(jù)膠囊規(guī)格（機(jī)制、手工）、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具 大輸液—根據(jù)規(guī)格、玻瓶、塑瓶、軟袋、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具 小水針西林瓶、塑瓶 凍干粉 混懸劑袋裝、瓶裝,第二十五頁，共八十八頁。nɡ ɡū) 階段15 購買大包裝的原料藥,第二十四頁，共八十八頁。)標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立,第二十三頁，共八十八頁。 x236。)評(píng)估,第二十二頁，共八十八頁。n)8 —大包裝原料藥的檢測,2. 化學(xué)性質(zhì)(hu224。lǐ x236。,第二十頁，共八十八頁。,階