【正文】 進行波長掃描，確定各物質(zhì)吸收基本相同的波長予。“仿產(chǎn)品不是仿標準”實例。只有制劑才能被稱作為“藥”，原料藥是不被列入。i)著與您的進一步交流！,（謝 沐 風）,第七十六頁，共七十七頁。曲線救國、最終形成自下而上的過程！ 相信水到渠成、瓜熟蒂落的那一天一定能夠到 來、也一定能夠早日到來！,第七十四頁，共七十七頁。)在全國眾多的仿制產(chǎn)品中、脫穎而出，,獨執(zhí)牛耳？（取國外原發(fā)廠家產(chǎn)品比較(bǐji224。,作為(zu242。o d224。ng)包含雜質(zhì)，講述鑒 別方法、列舉實例！,● 同時講述DAD檢測器的局限性和波長掃描范圍的確定應 知曉！一般情況下均不會推翻已建立的色譜條件。,● 然后進行“酸、堿、氧化、熱、光照”等條件的破,壞，可能會出現(xiàn)某一條件下極其穩(wěn)定，完全可以，不是,一定要破壞出雜質(zhì)！但絕不可能在任何一個條件下均穩(wěn),定，除非“金子、銀子”。,● 歷史(l236。y224。,不采用雜質(zhì)對照品定位(d236。但仍能提供純度不高、可供于定位的雜質(zhì) 對照品。n)自身稀釋法。zh242。通過最好能找到找到亦專屬性強的容量分 析法，然后采用電位滴定予以佐證HPLC法結(jié)果。,雜質(zhì)(z225。 資料中一定要提供該雜質(zhì)對照品的精制(jīngzh236。)對照品、定量法。 pǔ)柱上幾乎無保留出 峰時，亦不成線性。nlǐ)、線性試驗意義，并列舉實例。,★ 此處著重講述歸一化法與自身(z236。講述(jiǎngsh249。根據(jù)實驗數(shù)據(jù)、科學,合理地確定限度值。nx237。)、還是原料藥帶過來的合成中間,體。j236。,仿制藥有關物質(zhì)研究思路,第六十一頁，共七十七頁。sh236。,仿制藥有關物質(zhì)研究思路,第六十頁，共七十七頁。同時，采用DAD檢測器對各檢出峰予以紫,外圖譜的掃描(sǎomi225。這項研究可以采用含擬控制雜質(zhì)的制,劑或原料藥，也可以使用分離得到的雜質(zhì)直接進行,研究。chu225。此外，如果某雜質(zhì)本身也是 原料藥在體內(nèi)(tǐ n232。j236。)中的輔料量與主藥量相比，不能過,大；,(2) 且輔料中不能加入表面活性劑； (3) 活性成分應為寬治療指數(shù)藥物； (4) 同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑。n)的條件,除滿足(mǎnzng)，則可考慮向國 家相關部門申請豁免生物等效性試驗；且在質(zhì)量標準中僅考 慮進行崩解時限的控制。n)與溶出度的關系、,質(zhì)量標準中應如何(r如無變化、則制劑質(zhì)量標準中則可不擬定有關物 質(zhì)檢查項,注射劑一定要擬定！即便沒有變化、為保證使用安全亦要,擬定！）。ch233。nsh224。,“仿產(chǎn)品不是仿標準(biāozhǔn)”實例,第五十三頁，共七十七頁。,“仿產(chǎn)品不是仿標準”實例,第五十二頁，共七十七頁。ngsh237。,中國藥典“鹽酸布比卡因含量測定質(zhì)量標準”—— 取本品 適量（約相當于鹽酸布比卡因25mg），加色譜用硅藻土約 15g與10％氫氧化鈉溶液0.5ml，攪拌均勻使呈疏松顆粒 狀，填裝于垂熔玻璃漏斗(l242。,質(zhì)量研究及質(zhì)量標準建立的技術要求與評價要點,第五十頁，共七十七頁。sh236。n)的測定和比較予以知曉和確證。)？,對于各類變更的評價,第四十八頁，共七十七頁。以上這些變更在一定范圍內(nèi)的變化是否會影 響到該藥物的生物特性，亦可通過比較變更前后產(chǎn)品體 外溶出曲線的方法來予以科學評估與預測，從而佐證變 更前后是否需要再進行BA或BE研究。)、如何酌情予以評判？橙皮書中如何收,載？如何理解？（著重講述）,● 市場監(jiān)督采用溶出度曲線來評定,日本仿制藥關鍵三點制御措施,第四十七頁，共七十七頁。,固體制劑工藝(gōngy236。,● 用于生物等效性試驗（BE試驗）或臨床試驗用樣 品的生產(chǎn)規(guī)模應至少(zh236。) ——,● 有關(yǒuguān)物質(zhì)、,● 色澤(s232。ngzh236。)的研究與控制,尤其在新化合物研制(y225。)、改變和革除：,攪拌(jiǎob224。tǐ)制劑而言、放大才最能體現(xiàn)工業(yè)藥劑,學的水平，這一點是我國最為薄弱關鍵。,“工藝放大”才是核心(h233。yǒu)緩釋釋放特性為出發(fā)點，來,篩選制劑處方、工藝(gōngy236。,絕不容許添加有機溶劑！,通過以上手段、對原研制劑予以了抽絲剝繭般的逐層剖,析！?。?溶出曲線描繪具體實施步驟,第四十頁，共七十七頁。n)如何放寬？,轉(zhuǎn)速增加至75轉(zhuǎn)、不建議采用100轉(zhuǎn)（講述原因），或添 加表面活性劑，直至規(guī)定時間內(nèi)最終(zu236。,對于規(guī)定時間內(nèi)未達到(d225。該數(shù)值限定是基于兩條比較(bǐji224。ndu224。jiān)點溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定,第一選取(xuǎnqǔ)時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應不得過,20%，自第二時間點至最后時間點溶出結(jié)果的變異,系數(shù)應不得過10%。,建議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，選取溶出 率間隔相近的4~5個（如為緩控釋制劑可為4~6個）時間點 進行計算。 su224。)在第n個取樣點的平均累積溶出率。 連續(xù)兩點的溶出率達90%(緩釋制劑或85%)以上、,且相差在5%以內(nèi)則可提前結(jié)束。)濃度,濃度研究應從0.01％(w/v)起點、按照5級別,逐步增加，不建議采用3.0%以上的濃度；,溶出曲線描繪具體實施步驟,第三十四頁，共七十七頁。,溶出曲線描繪具體實施步驟 —— 溶出介質(zhì)的選擇 【普通制劑】,第三十三頁，共七十七頁。,溶出曲線描繪的具體實施步驟,第三十二頁，共七十七頁。i)品質(zhì)的重要手段，故對溶出曲線比較 的科學評價愈發(fā)重要。,第三十頁，共七十七頁。n) 去做！國產(chǎn)腸溶衣 缺陷所在。,第二十六頁，共七十七頁。n),槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種(s236。)取樣測定，限度分別為不得 過60%和不得少于70%。n)、該制劑質(zhì)量標準中溶出度,試驗與測定方法、該原料藥的物理化學性質(zhì)（主要,有解離常數(shù)、在四種溶出介質(zhì)中的溶解度以及在水,中、不同pH值的液體中和光照條件下的溶液穩(wěn)定性,等）。,介紹發(fā)達國家(fā d225。h233。,第二十一頁，共七十七頁。i)多數(shù)情況一致。ngy224。)便顯得尤為重要。,如失敗，尋找體外溶出度差異，是肯定可以找到（如找 不到，講述美國藥典之所以羅列七個方法的原因所在與河南 天方藥業(yè)的實例）。n fā)思路與理念,設計多處方(chǔfāng)、優(yōu)化處方(chǔfāng)，盡可能地使體外多條溶出曲線 與原研制劑產(chǎn)品一致，并注意生產(chǎn)規(guī)模。nzh242?！癎MP”是屬于純“硬件”范疇的！,(3) “后GMP時代”我們做些什么？,(4) “認證” —— 就是發(fā)達國家套在非發(fā)達國家身上的枷,鎖?。。?第十七頁，共七十七頁。)廚房、碗筷和饅頭的關系來闡述 ——,(1) “GMP”很大程度(ch233。,體內(nèi)(tǐ n232。亦可在評估不同來源的 同一制劑(zh236。,“在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線(qūxi224。)才是, 隨著人們對溶出度的不斷研究(y225。因為如果主藥尚無有效吸收、主體吸收，即便 有1~2%雜質(zhì)存在也無關痛癢了！除非一些明確,的、毒性較強的雜質(zhì)。,對質(zhì)量標準中各項指標的深入(shēnr249。,深入(shēnr24