【正文】 。,深入(shēnr249。,本人赴東瀛(dōngy237。)現(xiàn)狀,我國國產(chǎn)(gu243。,卻是制劑上的“蕞爾小國”,第八頁，共七十七頁。w233。藥典、維普數(shù)據(jù)庫、PDR書。,第四頁，共七十七頁。,日常(r236。,請大家(d224。ngji224。xu233。nl236。 ● 一定要詳盡、反復地閱讀國家新藥審評中心頒布的,各類指導(zhǐdǎo)原則。講述研究生期間，聆聽學校大師級老師(lǎoshī)諄諄教誨的感 悟！,● 一定要不斷思考，注意查詢文獻，收集各方面信息，培 養(yǎng)自身的專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度，不要怕遇到問題，越是遇 到問題、將其解決，就越能不斷提高與進步。,我國是原料藥的“生產(chǎn)(shēngchǎn)大國”、,原料藥生產(chǎn)給自然生態(tài)環(huán)境帶來的影響(yǐngxiǎng)以及其自身,局限性，體現(xiàn)了我國制藥工業(yè)的“悲哀”…… 只有制劑才能被稱作為“藥”，原料藥是不被列入 “藥品”的、它甚至可以與化工原料“合并同類(t243。)獲利頗豐、,“白花花的銀子”流出國門！,（愛國情懷、進口藥增幅迅猛?。?第九頁，共七十七頁。)、比比皆是。, 充分意識到溶出度檢測技術(shù)重要性，深諳了溶,出度作為固體制劑的“靈魂”，從藥品最初研發(fā)到,最終臨床使用整條脈絡中所起到的“龍脈”作用！,第十一頁，共七十七頁。)剖析, 有關(yǒuguān)物質(zhì)與毒副作用的關系,能夠建立起準確測定(c232。njiū)與深入，對其認,識與理解(lǐjiě)亦在不斷發(fā)展與變化著。j236。ngd249。ng)：列舉鹽酸米諾環(huán)素和硫普羅寧注射液。,在該具有差異的體外溶出度條件下，再次予以深入研 發(fā)，直至該差異消除，同時驗證其他條件下溶出曲線的一致 性，皆為良好時、再次進行BE試驗。o)意義,？ 如何(r,使用(shǐy242。 ɡu243。,我國藥典(y224。,奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線(qūxi224。,第三十一頁，共七十七頁。,(1) 酸性(suān x236。,溶出曲線的測定（用于剖析(pōuxī)原研制劑時）, 測定時間(sh237。 n對于計算結(jié)果的貢獻尤甚！,?,? ? ? = 50log ?? ? ??,? ? ? 100 ? n ? ? n ?,f,2,第三十六頁，共七十七頁。,第三十七頁，共七十七頁。n)結(jié)果的依據(jù),通常，當?2數(shù)值介于50~100時被認為(r232。 d224。,應以盡可能地在多pH值溶出介質(zhì)(ji232。xīn)、才是關鍵！,對原料藥、液體(y232。n)與傳質(zhì)：,熱量傳導：,所用原材料、試劑、溶劑級別的改變對反應影響,原料藥工藝研究與放大應注意的要點,第四十三頁，共七十七頁。),講述質(zhì)量標準中的殘留溶劑應如何擬定、切勿自縛手腳！,晶型控制,講述西咪替丁原料與制劑的晶型問題。shǎo)為10萬片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模 的1/10（兩者可選擇小規(guī)模的）！,● 此處重點講述日本仿制藥申報技術(shù)要求細節(jié)：關 鍵三點的制御措施，從而(c243。,藥物在一個長時間生產(chǎn)過程中，出于各種各樣的目的 可能會發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī) 模變更（放大或縮?。?、原輔料來源變更、生產(chǎn)場地變 更等情況(q237。,依然是通過對產(chǎn)品溶出曲線(qūxi224。)仿標準”的錯誤理,念，要充分領會(lǐnɡ hu236。udǒu)（或色譜柱）中，用溫熱氯仿液抽 濾提取7次，每次20ml，使抽提完全；提取液置250ml錐形 瓶中，將氯仿蒸至近干，加冰醋酸40ml與萘酚苯甲醇指示 液5滴，用高氯酸滴定液(0.02mol/L)滴定至溶液顯綠色，并 將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。,美國藥典和英國藥典“鹽酸布比卡因含量測定質(zhì) 量標準”—— 采用高效液相色譜法測定：精密量取 本品適量，加水稀釋制成每1ml中含0.5mg的溶 液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖； 另取鹽酸布比卡因?qū)φ掌愤m量，同法測定，按外標 法以峰面積計算，即得。n)性,第五十四頁，共七十七頁。,質(zhì)量標準中有關物質(zhì)擬定原則,第五十五頁，共七十七頁。,第五十六頁，共七十七頁。 洛索洛芬鈉片就是一個很好的例證！,第五十七頁，共七十七頁。i)的主要代謝物，通常也認為該雜質(zhì)已得到合理 控制。,仿制藥有關物質(zhì)研究思路,第五十九頁，共七十七頁。,d. 如仿制制劑中有超過原研制劑的已知雜質(zhì)，并超 出原研制劑質(zhì)量標準所要求的限度值，則需對制劑 工藝重新予以研究(y225。,e. 如仿制制劑(zh236。如為后者、權(quán)衡該原料藥質(zhì)量標準未知雜質(zhì)限,度值和原研制劑質(zhì)量標準未知雜質(zhì)限度值后酌情擬,定、即可。,仿制藥有關物質(zhì)研究思路,第六十三頁，共七十七頁。shēn)對照法的優(yōu)缺點、如,何靈活運用該兩方法，獲得事半功倍的工作(gōngzu242。 O,O,OH OH OH,OH,N,N,第六十六頁，共七十七頁。)方法與質(zhì)量 標準。 引申至主成分對照品純度驗證，同樣(t243。,該法是在無法長期提供純度較高、滿足定量檢測的雜質(zhì)對 照品情況(q237。ngw232。shǐ)來源、又是“發(fā)達國家套在非發(fā)達國家身上的技,術(shù)枷鎖(jiā suǒ)”！,● 首先測定未破壞前供試品溶液(r243。如檢測主 成分(ch233。w233。,企,盼,我們共同來呼吁(hūy249。因為如果主藥尚無有效吸收、主體吸收，即便。通過最好能找到找到亦專屬性強的容量分,第七十七頁，共七十七頁?！胺庐a(chǎn)品不是仿標準”的精神與內(nèi)涵。,十分高興這兩日與大家一起(yīqǐ)度過了難忘的時光！,期待(qīd224。h233。n)峰不純、降低流動相中有機相的比例,（引申至正相中醇類作為調(diào)節(jié)劑、微小比例的變化均會引 起較大(ji224。)圖譜。,一定要確定色譜柱具體型號，否則極易導致定位錯誤，造 成誤判！絕不推薦采用不確定色譜柱型號的行為，“無異于 自殺”，“不要害怕不批準”！此時、耐受性試驗(sh236。ng)下采用。ng)可以如此！,著重(zhu243。,最佳境界為“殊途同歸”！,對于降解雜質(zhì)，應予以著重關注,第六十七頁，共七十七頁。zh236。,★ 穿插線性試驗原理(yu225。)方法來講、主要有HPLC法與TLC法，還有少部分,GC法。,f. 如為新降解產(chǎn)物、則需進行(j236。)中出現(xiàn)原研制劑(zh236。這便是“將原研制劑的影響因 素試驗和加速試驗用于仿制制劑處方工藝研究的一 個重要體現(xiàn)”！,但如該雜質(zhì)本身就是(ji249。)原研制劑與仿制制劑，將得到的有關物質(zhì)測定圖 譜予以比對研究。,第三、遺傳(y237。yī)、對比分析法,仿制藥中的雜質(zhì)可以采用相同分析方法（如HPLC研究方 法），與參比制劑(zh236。y224。xi224。)控制合,成中間體限度來控制合成(h233。,方法(fāngfǎ)簡便易行，測定準確。,方法費時費力，且易造成提取不完全，同時(t243。n)與內(nèi)涵！,原質(zhì)量標準一定要參照，但絕非機械地生搬硬,套，不假思索地拿來，一定要予以科學、辯證的分,析。,值得一提的是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考核中，對 于考核各時間點樣品內(nèi)在品質(zhì)