【正文】 是否有所變化亦可通 過溶出曲線(qūxi224。ng)。r)“四兩撥千斤般”撬動固體 制劑內(nèi)在品質(zhì)的提高！引申至東瀛的“藥品品質(zhì)再評 價工程”，簡單講述該工程的意義與技術(shù)背景。,通過(tōnggu242。zh236。,尤對于固體(g249。)中具有較高的溶出量或盡,可能地在多pH值溶出介質(zhì)中具有(j249。oji224。i)兩條曲線相,似。n)的比較, 對于所選時間(sh237。n)的比較, 計算(j236。,緩釋制劑為1460、90、120分鐘，,124小時, 結(jié)束時間點的設(shè)定 ——,在酸性介質(zhì)中最長測定時間為2小時，在其他各pH值 介質(zhì)中普通制劑為6小時，緩控釋制劑為24小時。)為1.0或1.5.5~6.,6.8~7.5和水； (2) 中性或堿性藥物/包衣(bāo yī)制劑 pH值分別為1.0或1. 3.0~5.0、6.8和水； (3) 難溶性藥物制劑 pH值分別為1.0或1.4.0~4. 6.8和水； (4) 腸溶制劑 pH值分別為1.0或1.6.0、6.8和水； 【緩控釋制劑】 pH值分別為1.0或1.3.0～5.0、6.8～7.5和水。iz224。 r233。,尼群地平片四條溶出曲線(qūxi224。 běn)橙皮書：參比制劑生產(chǎn)廠家、溶出度試驗參,數(shù)、四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線(qūxi224。,如何(r)提高BE試驗成功率？,(1) 體外（多條溶出曲線）一致、體內(nèi)(tǐ n232。,由于制劑技術(shù)為藥品的核心技術(shù)，在原研藥廠高 度保密情況下，仿制藥廠在仿制時在技術(shù)上的深入 與突破(tūp242。,仿制藥研發(fā)(y225。)知識、專業(yè)技術(shù)的比拼，是屬于純“軟件” 范疇的。 該項技術(shù)愈來愈受到各方面的矚目與期待！,—— 絕非一個介質(zhì)、一個時間點、一個限度的測定！,第十五頁，共七十七頁。,“固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！,第十四頁，共七十七頁。ng)雜質(zhì)的檢驗方法固然重要，,但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無足輕重,了。i yǒu)任何技術(shù)含量。 所以、該學(xué)習(xí)班十分具有意義！,第十頁，共七十七頁。j236。i)”！ 將原料藥制成（固體）制劑、并工業(yè)化大生產(chǎn)的過 程則是一個極為復(fù)雜、系統(tǒng)、高科技的過程；制劑的 優(yōu)劣是用人體生物利用度(BA)的高低來評價的。,藥品作為(zu242。,● 注意文獻查詢。,每日回復(fù)來自全國業(yè)內(nèi)人士的來電來信皆在半,小時以上。)藥瘋狂期” 2003年8月 ~ 2004年2月,赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相,當(dāng)于我國的中檢所化藥室）進修 2008年11月 ~ 2009年1月,借調(diào)至中檢所起草2010年版藥典《溶出度試驗,指導(dǎo)原則（新增）》,第三頁，共七十七頁。,（4）仿制藥雜質(zhì)的方法學(xué)研究與評價,第一頁，共七十七頁。)要點,（3）仿制藥質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的技術(shù)要求,與評價要點。)室工作 經(jīng)歷了 “1998年~2002年的強仿期”和,“2003~2006仿制(fǎngzh236。)HPLC(TLC)法建立有關(guān)物質(zhì)測定方法；,(2) 溶出度研究系列文章,今年伊始、在國內(nèi)最為知名的藥學(xué)網(wǎng)站——丁 香園“藥物分析版”上創(chuàng)立“溶出度研究”子版，由 本人主持。,● 每日必瀏覽國家藥監(jiān)局、國家新藥審評中心、中檢,所、藥典會網(wǎng)站。,第六頁，共七十七頁。ngl232。,目前國內(nèi)制劑(zh236。,生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的二～四類產(chǎn)品，有相當(dāng)一,部分藥品的臨床效果與進口原研品均存在一定的或較大,的差距，即生物利用度較低。,對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項指標(biāo)(zhǐbiāo)的深入剖析, 含量（均勻度）沒有(m233。d236。現(xiàn)今，該試驗不,僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的理念，且還已,成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡單、廉價而不,失嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒炇覚z測方法。)內(nèi)在品質(zhì)差異性方面發(fā)揮重要作用。)上講，是對硬件的要求，與“溶出度試,驗關(guān)系不大！,(2) “溶出”是專業(yè)(zhuāny232。,獲取不同時間段市場上流通的多批號原研制劑,測定多批號原研制劑的多條溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)及含 量，確定波動范圍；,同時，取原研制劑，自行進行“影響因素試驗、加速試驗 和長期穩(wěn)定性試驗”，以觀測原研制劑內(nèi)在品質(zhì)的變化，達 到進一步剖析與肢解原研制劑的目的，即換一角度對原研制 劑進行深刻理解！,第十八頁，共七十七頁。,第十九頁，共七十七頁。h233。ng)該藥品的患 者是特定人群嗎?,溶 出 度 試 驗,是 普通(pǔtōng)受 試者,是,體 內(nèi) 研 究,是,在低轉(zhuǎn)度和所有(suǒyǒu)介質(zhì)中， 溶出曲線均一致嗎? 否 針對性受試者,否,在中性介質(zhì)條件下 溶出曲線一致嗎？ 否 胃酸缺乏受試者,第二十二頁，共七十七頁。 jiā)先進作法 —— 日本,日本(r236。odiǎn)——槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L,鹽酸1000ml、60min、65％,第二十五頁，共七十七頁。n),pH＝4.0～6.0間的 研究國內(nèi)幾乎無人(w,由于多pH值溶出曲線的繪制已成為剖析和表達 固體制劑內(nèi)在(n232。nɡ)藥物制劑,pH值分別(fēnbi233。jiān)點的設(shè)定 ——,普通(pǔtōng)制劑為1460、90、,120分鐘，此后每隔1小時直至6小時止。,溶出曲線(qūxi224。,溶出曲線(qūxi224。nw233。o)溶出量在85%以上的溶出度試驗,條件(ti225。zh236。tǐ)制劑和固體制劑分別闡述。,新生成雜質(zhì)(z225。,三廢處理,原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點,第四十四頁，共七十七頁。ng 233。ngku224。n)的測定，來予以評 評出生產(chǎn)工藝過程是否予以了嚴(yán)格控制；還可通過 批間/批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些 樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變。)國家藥監(jiān)局新藥審評中心提倡的,“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的精神(jīngsh233。每1ml高氯酸滴定液,(0.02mol/L)相當(dāng)于6.498mg的C18H28N2O?HCl。C18柱、乙腈磷酸鹽緩沖(huǎnchōng) 液(65:35)為流動相，檢測波長為263nm。,原料藥必須擬定、即便沒有降解產(chǎn)物，亦需要通過(tōnggu242。,引申講述崩解時限(sh237。,申請豁免生物等效性試驗(sh236。,第一(d236。,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路,第五十八頁，共七十七頁。,a. 分別檢測(jiǎn c232。njiū)。j236。,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路,第六十二頁，共七十七頁。,從檢測(jiǎn c232。)效果。,雜質(zhì)(z225。容量分析法消耗樣品量較大、高效液相法存 在“同一波長下、各物質(zhì)校正因子的不同”之缺陷 （此處著重講述兩法優(yōu)缺點）。ngy224。ngku224。i)、采用相對保留時間的主成分自 身稀釋法。ngy232。ng f232。i)企業(yè)的思考！,如何(r)，希望國家相關(guān)部門盡快 提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)立高技術(shù)門檻、只有這樣 才能避免“低水平重復(fù)”、避免“落后淘汰先 進”，才能使優(yōu)秀企業(yè)“脫穎而出”、專業(yè)人 才有用武之地！行業(yè)發(fā)展才有希望！,第七十五頁，共七十七頁。 同時，對于關(guān)系到有可能影響到藥物生物特性的。,