【正文】 五十一頁(yè)，共七十七頁(yè)。,劑予以解析（溶出曲線(xiàn)、有關(guān)(yǒuguān)物質(zhì)、水分）！,列舉尼莫地平片英國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度試驗(yàn)條件、 辛伐他汀片有一10分鐘的溶出延遲滯后期、 非那雄胺片原研制劑研制時(shí)發(fā)生爆炸事例！ 二甲雙胍原料藥與輔料(fǔ li224。n)與內(nèi)涵！,原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定要參照，但絕非機(jī)械地生搬硬,套，不假思索地拿來(lái)，一定要予以科學(xué)、辯證的分,析。)仿標(biāo)準(zhǔn)”的錯(cuò)誤理,念，要充分領(lǐng)會(huì)(lǐnɡ hu236。,一定要摒棄掉“仿制藥就是(ji249。,對(duì)于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間/批內(nèi)以及 穩(wěn)定性考核樣品(y224。,值得一提的是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考核中，對(duì) 于考核各時(shí)間點(diǎn)樣品內(nèi)在品質(zhì)是否有所變化亦可通 過(guò)溶出曲線(xiàn)(qūxi224。,依然是通過(guò)對(duì)產(chǎn)品溶出曲線(xiàn)(qūxi224。nhu224。,有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)(jiǎn c232。ng)。,藥物在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間生產(chǎn)過(guò)程中，出于各種各樣的目的 可能會(huì)發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī) 模變更（放大或縮?。⒃o料來(lái)源變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變 更等情況(q237。n)一致性與其后BE試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)性,如不一致(yīzh236。)研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn),第四十六頁(yè)，共七十七頁(yè)。r)“四兩撥千斤般”撬動(dòng)固體 制劑內(nèi)在品質(zhì)的提高！引申至東瀛的“藥品品質(zhì)再評(píng) 價(jià)工程”，簡(jiǎn)單講述該工程的意義與技術(shù)背景。shǎo)為10萬(wàn)片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模 的1/10（兩者可選擇小規(guī)模的）！,● 此處重點(diǎn)講述日本仿制藥申報(bào)技術(shù)要求細(xì)節(jié)：關(guān) 鍵三點(diǎn)的制御措施，從而(c243。,液體制劑工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn),第四十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。z233。,通過(guò)(tōnggu242。),講述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的殘留溶劑應(yīng)如何擬定、切勿自縛手腳！,晶型控制,講述西咪替丁原料與制劑的晶型問(wèn)題。,有機(jī)溶劑殘留量控制(k242。nzh236。zh236。n)與傳質(zhì)：,熱量傳導(dǎo)：,所用原材料、試劑、溶劑級(jí)別的改變對(duì)反應(yīng)影響,原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn),第四十三頁(yè)，共七十七頁(yè)。n)對(duì)反應(yīng)條件的影響：,反應(yīng)溶劑的選擇(xuǎnz233。列舉浙江,華海、海正、北京賽科實(shí)例！上海愛(ài)的發(fā)制藥的緩,釋微丸技術(shù)亦如此！,制備工藝研究與工藝驗(yàn)證的技術(shù)要求及評(píng)價(jià)要點(diǎn),第四十二頁(yè)，共七十七頁(yè)。,尤對(duì)于固體(g249。xīn)、才是關(guān)鍵！,對(duì)原料藥、液體(y232。,溶出度技術(shù)應(yīng)用于“創(chuàng)新藥”和“更改劑型”時(shí)的貢獻(xiàn),第四十一頁(yè)，共七十七頁(yè)。)或輔料等影響生物特性的制劑因素，并,尋找到能夠區(qū)分出這些因素優(yōu)劣的溶出度試驗(yàn)條件。)中具有較高的溶出量或盡,可能地在多pH值溶出介質(zhì)中具有(j249。,應(yīng)以盡可能地在多pH值溶出介質(zhì)(ji232。以上手 段仍未果、才增加轉(zhuǎn)速至100轉(zhuǎn)。 zhōnɡ)溶出量達(dá)85%以上、 即可結(jié)束。oji224。 d224。,溶出量平均差異與相應(yīng)?2因子臨界值表,第三十九頁(yè)，共七十七頁(yè)。o)曲線(xiàn)上任一比較(bǐji224。i)兩條曲線(xiàn)相,似。n)結(jié)果的依據(jù),通常，當(dāng)?2數(shù)值介于50~100時(shí)被認(rèn)為(r232。,判斷(p224。如超出，應(yīng)從儀器適用性、樣,品均一性、方法可行性的角度考慮予以解決。n)的比較, 對(duì)于所選時(shí)間(sh237。,第三十七頁(yè)，共七十七頁(yè)。)所取時(shí)間 點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于3個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果 有依賴(lài)于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出率85%（調(diào)釋制 劑80%以上）以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。n)時(shí)間點(diǎn)的確定,計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無(wú)需相等，但兩制劑(zh236。n)的比較, 計(jì)算(j236。 n對(duì)于計(jì)算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！,?,? ? ? = 50log ?? ? ??,? ? ? 100 ? n ? ? n ?,f,2,第三十六頁(yè)，共七十七頁(yè)。j236。,第三十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。,緩釋制劑為1460、90、120分鐘，,124小時(shí), 結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定 ——,在酸性介質(zhì)中最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各pH值 介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。,溶出曲線(xiàn)的測(cè)定（用于剖析(pōuxī)原研制劑時(shí)）, 測(cè)定時(shí)間(sh237。,表面活性劑加入(jiār249。,裝置(zhuāngzh236。)為1.0或1.5.5~6.,6.8~7.5和水； (2) 中性或堿性藥物/包衣(bāo yī)制劑 pH值分別為1.0或1. 3.0~5.0、6.8和水； (3) 難溶性藥物制劑 pH值分別為1.0或1.4.0~4. 6.8和水； (4) 腸溶制劑 pH值分別為1.0或1.6.0、6.8和水； 【緩控釋制劑】 pH值分別為1.0或1.3.0～5.0、6.8～7.5和水。,(1) 酸性(suān x236。,亦可根據(jù)實(shí)際情況增加其他方法（如研發(fā)時(shí)）。,目前，由于美國(guó)和日本等國(guó)的官方(guānfāng)機(jī)構(gòu)均已認(rèn)定,采用(cǎiy242。iz224。,第三十一頁(yè)，共七十七頁(yè)。,硝苯地平緩釋片,第二十九頁(yè)，共七十七頁(yè)。,第二十七頁(yè)，共七十七頁(yè)。 r233。,奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線(xiàn)(qūxi224。)－乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，60%。 zhǒnɡ)介質(zhì)中（其中均含0.15％ 的吐溫80），45分鐘，限度均為70%,中國(guó)藥典：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸 溶液(r243。,尼群地平片四條溶出曲線(xiàn)(qūxi224。,我國(guó)藥典(y224。n),槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和 30分鐘時(shí)分別(fēnbi233。,第二十四頁(yè)，共七十七頁(yè)。 běn)橙皮書(shū)：參比制劑生產(chǎn)廠(chǎng)家、溶出度試驗(yàn)參,數(shù)、四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線(xiàn)(qūxi224。 ɡu243。diǎn)！ 關(guān)鍵是,第二十三頁(yè)，共七十七頁(yè)。)科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性？ 如何確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)？ 如何提高生物等效性試驗(yàn)的成功率？,對(duì)溶出度的研 究，又再一次 體現(xiàn)(tǐxi224。,如何(r,使用(shǐy242。,(4) BE試驗(yàn)失敗、體內(nèi)不一致，肯定會(huì)在體外某個(gè)溶,出度試驗(yàn)條件下找到兩者間顯著性差異的情況。,(2) 體外不一致、體內(nèi)多數(shù)情況下不一致。)提高BE試驗(yàn)成功率？,(1) 體外（多條溶出曲線(xiàn)）一致、體內(nèi)(tǐ n232。o)意義,？ 如何(r,溶出度檢測(cè)技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的重要(zh242。要想了解原研制劑內(nèi)在品 質(zhì)的具體情況以及其中所蘊(yùn)涵的高科技，就需要采 用一種可測(cè)定的、客觀、科學(xué)、易于重現(xiàn)的評(píng)價(jià)手 段來(lái)予以表達(dá)與詮釋?zhuān)瑥亩笇?dǎo)研發(fā)人員朝著一個(gè) 正確的方向去研制、去攻關(guān)；溶出度試驗(yàn)便是目前 達(dá)到該目標(biāo)的一種最為有效、最為重要的“武器”！,溶出度檢測(cè)(jiǎn c232。,由于制劑技術(shù)為藥品的核心技術(shù)，在原研藥廠(chǎng)高 度保密情況下，仿制藥廠(chǎng)在仿制時(shí)在技術(shù)上的深入 與突破(tūp242。,在該具有差異的體外溶出度條件下，再次予以深入研 發(fā)，直至該差異消除，同時(shí)驗(yàn)證其他條件下溶出曲線(xiàn)的一致 性，皆為良好時(shí)、再次進(jìn)行BE試驗(yàn)。ng)生 物等效性試驗(yàn)。,隨即抽取工藝放大后的樣品與原研制劑產(chǎn)品一并進(jìn)行(j236。,仿制藥研發(fā)(y225。ng)：列舉鹽酸