【正文】 評 評出生產(chǎn)工藝過程是否予以了嚴(yán)格控制；還可通過 批間 /批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些 樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變 。 固體制劑工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn) ● 生產(chǎn)規(guī)模 ● 溶出曲線一致性與其后 BE試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)性 如不一致、如何酌情予以評判？橙皮書中如何收 載？如何理解？（著重講述） ● 市場監(jiān)督采用溶出度曲線來評定 日本仿制藥 關(guān)鍵三點(diǎn) 制御措施 藥物在一個(gè)長時(shí)間生產(chǎn)過程中，出于各種各樣的目的 可能會發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī) 模變更（放大或縮?。?、原輔料來源變更、生產(chǎn)場地變 更等情況。 三廢處理 原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn) 通過 —— ● 有關(guān)物質(zhì)、 ● 色澤、 ● 滲透壓 ● pH值、 等參數(shù)的檢測予以制御。列舉浙江 華海、海正、北京賽科實(shí)例！上海愛的發(fā)制藥的緩 釋微丸技術(shù)亦如此！ 制備工藝研究與工藝驗(yàn)證的技術(shù)要求及評價(jià)要點(diǎn) 反應(yīng)設(shè)備的改變對反應(yīng)條件的影響： 反應(yīng)溶劑的選擇、改變和革除： 攪拌與傳質(zhì)： 熱量傳導(dǎo)： 所用原材料、試劑、溶劑級別的改變對反應(yīng)影響 原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn) 新生成雜質(zhì)的研究與控制 尤其在新化合物研制過程中更需注意、完善過程。 溶出度技術(shù)應(yīng)用于 “ 創(chuàng)新藥 ” 和 “ 更改 劑型 ” 時(shí)的貢獻(xiàn) “工藝放大 ” 才是核心、才是關(guān)鍵！ 對原料藥、液體制劑和固體制劑分別闡述。 絕不容許添加有機(jī)溶劑！ 通過以上手段、對原研制劑予以了抽絲剝繭般的逐層剖 析！??！ 溶出曲線描繪具體實(shí)施步驟 應(yīng)以盡可能地在多 pH值溶出介質(zhì)中具有 較高的溶出量或盡 可能地在多 pH值溶出介質(zhì) 中具有緩釋釋放特性為出發(fā)點(diǎn)，來 篩選制劑處方、工藝或輔料等影響生物特性的制劑因素，并 尋找到能夠區(qū)分出這些因素優(yōu)劣的溶出度試驗(yàn)條件。目前傾向采用增加表面活性劑的作法。該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時(shí) 間點(diǎn)溶出量平均差異限度不大于 10%的考慮。如超出，應(yīng) 從儀器適用性、樣 品均一性、方法可行性的角度考慮予以解決。 建議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，選取溶出 率間隔相近的 4~5個(gè)（如為緩控釋制劑可為 4~6個(gè)）時(shí)間點(diǎn) 進(jìn)行計(jì)算。 ? ???1 +??i =?1 ( R t ??Tt ) 2 ??計(jì) 算 公 式 Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。 緩釋制劑為 1 4 60、 90、 120分鐘， 1 24小時(shí) ☆ 結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定 —— 在酸性介質(zhì)中最長測定時(shí)間為 2小時(shí)，在其他各 pH值 介質(zhì)中普通制劑為 6小時(shí)，緩控釋制劑為 24小時(shí)。 溶出曲線描繪具體實(shí)施步驟 —— 溶出介質(zhì)的選擇 【 普通制 劑 】 裝置的選擇 槳板法 /50轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)籃法 100轉(zhuǎn)起板，酌情增加轉(zhuǎn)速。 亦可根據(jù)實(shí)際情況增加其他方法（如研發(fā)時(shí)）。 茶 堿 緩 釋 片 槳板法、 50轉(zhuǎn)、在四 種介質(zhì)中 硝苯地平緩釋片 由于多 pH值溶出 曲線的繪制已成為剖析和表達(dá) 固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的重要手段，故對溶出曲線比較 的科學(xué)評價(jià)愈發(fā)重要。 我國藥典 ——槳板法、 150轉(zhuǎn)、 鹽酸 1000ml、 60min、 65％ 尼群地平片四條溶出曲線 槳板法、 100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含 ％ 的吐溫 80）， 45分鐘，限度均為 70% 中國藥典：槳板法、 100轉(zhuǎn)、 溶液－乙醇 (70:30) 900ml， 60分鐘， 60%。 使用該藥品的患 者是特定人群嗎 ? 溶 出 度 試 驗(yàn) 是 普通受 試者 是 體 內(nèi) 研 究 是 在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中， 溶出曲線均一致嗎 ? 否 針對性受試者 否 在中性介質(zhì)條件下 溶出曲線一致嗎？ 否 胃酸缺乏受試者 如何科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性？ 如何確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)？ 如何提高生物等效性試驗(yàn)的成功率？ 對溶出度的研 究，又再一次 體現(xiàn)了日本人 “ 師夷長技以 制夷 ” 特點(diǎn) ！ 關(guān)鍵是 介紹發(fā)達(dá)國家先進(jìn)作法 —— 日本 日本橙皮書： 參比制劑生產(chǎn)廠家、溶出度試驗(yàn)參 數(shù)、四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線、該制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度 試驗(yàn)與測定方法、該原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)（主要 有解離常數(shù)、在四種溶出介質(zhì)中的溶解度以及在水 中、不同 pH值的液體 中和光照條件下的溶液穩(wěn)定性 等）。 (3) BE試驗(yàn)成功、體內(nèi)一致，并不意味著仿制制劑臨 床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。要想了解原研制劑內(nèi)在品 質(zhì)的具體情況以及其中所蘊(yùn)涵的高科技，就需要采 用一種可測定的、客觀、科學(xué)、易于重現(xiàn)的評價(jià)手 段來予以表達(dá)與詮釋，從而指導(dǎo)研發(fā)人員朝著一個(gè) 正確的方向去研制、去攻關(guān)；溶出度試驗(yàn)便是目前 達(dá)到該目標(biāo)的一種最為有效、最為重要的 “ 武器 ” ！ 溶出度檢測技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的重要意義 溶出度檢測技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的重要意義 ？ 如何提高 BE試驗(yàn)成功率？ (1) 體外（多條溶出曲線）一致、體內(nèi)多數(shù)情況一致。 在該具有差異的體外溶出度條件下，再次予以深入研 發(fā)，直至該差異消除，同時(shí)驗(yàn)證其他條件下溶出曲線的一致 性，皆為良好時(shí)、再次進(jìn)行 BE試驗(yàn)。 隨即抽取工藝放大后的樣品與原研制劑產(chǎn)品一并進(jìn)行生 物等效性試驗(yàn)。 選擇品種要慎重：列舉鹽酸米諾環(huán)素和硫普羅寧注射液。 該項(xiàng)技術(shù)愈來愈受到各方面的矚目與期待！ —— 絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測定！ 體內(nèi)生物利用度的差異 體外溶出曲線的不同 療 效 的 優(yōu) 劣 制 劑 的 優(yōu)