【正文】 對于強破壞試驗的科學理解 作為企業(yè)的思考！ 如何在全國眾多的仿制產(chǎn)品中、脫穎而出， 獨執(zhí)牛耳？（取國外原發(fā)廠家產(chǎn)品比較各 pH條件 下的溶出度曲線） 市場銷售的切入點？是以價格取勝，還是以 技術取勝？（與其他各廠家產(chǎn)品的比較） 介紹以色列和印度的作法；扎扎實實地做好 仿制藥、做好 “ 普藥 ” ?。▏鴥?nèi)有廠家在進行） 寄 語 “二次開發(fā) ” 、申請發(fā)改委的 “ 單獨定價 ” ，不啻 是一個很好的發(fā)展方向！ （已有企業(yè)在行動，且已 有成功案例） 一些 “ 有識之士 ” 的企業(yè)還可學習 浙江華海藥業(yè) 的成功案例， 申請美國 ANDA批準或獲取國外制劑加 工訂單。如檢測主 成分峰不純、降低流動相中有機相的比例 （引申至正相中醇類作為調(diào)節(jié)劑、微小比例的變化均會引 起較大波動的實例。 對于強破壞試驗的科學理解 ● 破壞出的雜質(zhì)量最好為 20%~30%間（這也是不擬定破壞 具體程序的原因所在），并采用 DAD檢測器檢測主成分峰純 度，純度系數(shù)應符合規(guī)定。否則工作量巨 大、給分析人 員帶來巨大壓力、無休無止！ 對于降解雜質(zhì)，應予以著重關注 ● 歷史來源、又是 “ 發(fā) 達國家套在非發(fā)達國家身上的技 術枷鎖 ” ！ ● 首先測定未破壞前供試品溶液圖譜。 一定要確定色譜柱具體型號，否則極易導致定位錯誤，造 成誤判！絕不推薦采用不確定色譜柱型號的行為， “ 無異于 自殺 ” ， “ 不要害怕不批準 ” ！此時、耐受性試驗應對流動相 配比（水相有機相在 2%以內(nèi)的波動、調(diào)節(jié)的 pH值在 的波動）、柱溫（ 30~40℃ 范圍內(nèi)的波動）、流速 （ ~）予以考察。 此時、一定要知曉該雜質(zhì)對于主成分的 “ 校正因子 ” ！在進 行質(zhì)量研究時， 得到少部分已知準確純度的該雜質(zhì)對照品， 配制與主成分相同濃度的混合溶液，連續(xù)進樣數(shù)次得到平均 峰面積，然后計算出各雜質(zhì)對于主成分的校正因子。 該法是在無法長期提供純度較高、滿足定量檢測的雜質(zhì)對 照品情況下采用。通過最好能找到找到亦專屬性強的容量分 析法，然后采用電位滴定予以佐證 HPLC法結果。 最佳境界為 “ 殊途同歸 ” ！ 對于降解雜質(zhì)，應予以著重關注 雜質(zhì)對照品、定量法。 資料中一定要提供該雜質(zhì)對照品的精制方法與質(zhì)量 標準。 簡便易行、不受耐受性因素的影響。 (3) 該組分幾乎位于死體積出峰、在色譜柱上幾乎無保留出 峰時，亦不成線性。 ★ 穿插線性試驗原理、線性試驗意義，并列舉實例。講述兩法優(yōu)缺點，絕不要有 “ HPLC法一定優(yōu)于 TLC 的 ” 錯 誤理念 ！ 一味地將 TLC法改為 HPLC法！ 英國藥典中就 有數(shù)個品種采用兩法檢測有關物質(zhì)的做法。根據(jù)實驗數(shù)據(jù)、科學 合理地確定限度值。首先予以 定性，知曉結構式，并應推測出主成分在何條件下 較易降解出該雜質(zhì)，然后通過查閱相關文獻，對該 雜質(zhì)的限度值予以充分論證。如為后者、權衡該原料藥質(zhì)量標準未知雜質(zhì)限 度值和原研制劑質(zhì)量標準未知雜質(zhì)限度值后酌情擬 定、即可。這便是 “ 將原研制劑的影響因 素試驗和加速試驗用于仿制制劑處方工藝研究的一 個重要體現(xiàn) ” ！ 但如該雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝物，則可 根據(jù)實際情況予以酌情放寬限度 （列舉英國藥典技術壁壘的實例）。 c. 如仿制制劑中有超過原研制劑含量的雜質(zhì)，但仍小于原研 制劑質(zhì)量標準所要求的限度值，則可結束研究。 仿制藥有關物質(zhì)研究思路 a. 分別檢測原研制劑與仿制制劑，將得到的有關物質(zhì)測定圖 譜予以比對研究。 仿制藥有關物質(zhì)研究思路 第三、遺傳毒性研究法 考慮到遺傳毒性試驗既費時間又代價不菲，此法 一般是在前兩種方法都無法對雜質(zhì)合理研究論證才 采取的方法。 第二、科學文獻和主要代謝物法 如果已定性雜質(zhì)的水平得到科學文獻的充分論證，那么該 雜質(zhì)的限度就無需進一步論證。 洛索洛芬鈉片就是一個很好的例證！ 第一、對比分析法 仿制藥中的雜質(zhì)可以采用相同分析方法（如 HPLC研究方 法），與參比制劑進行對比研究 。 質(zhì)量標準中有關物質(zhì)擬定原則 引申講述崩解時限與溶出度的關系、 質(zhì)量標準中應如何擬定？ 對于生物藥劑學分類系統(tǒng)中的第一類藥物、高溶解性、高 滲透性藥物（如磷酸氯喹、鹽酸氯喹、硫酸氯喹），如果該 藥品的普通制劑在進行溶出度研究時，在轉(zhuǎn)籃法 /100轉(zhuǎn)或槳 板法 /50轉(zhuǎn)的條件下，可在多 pH值溶出介質(zhì)中（至少四種以 上）具有 15分鐘溶出量均不低于 85%的特性，則可考慮向國 家相關部門申請豁免生物等效性試驗； 且在質(zhì)量標準中僅考 慮進行崩解時限的控制。 制劑質(zhì)量標準擬定依據(jù)要根據(jù)由原料藥制成制劑后和制劑 穩(wěn)定性放置時間段是否有變化來確定（著重講述、并講述 14 號資料穩(wěn)定性考核必須給出測定數(shù)據(jù)的重要性，以便觀測 “ 變化 ” ）。 方法簡便易行，測定準確。 “仿產(chǎn)品不是仿標準 ” 實例 美國藥典和英國藥典 “ 鹽酸布比卡因含量測 定質(zhì) 量標準 ” —— 采用高效液相色譜法測定：精密量取 本品適量，加水稀釋制成每 1ml中含 液，精密量取 20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖； 另取鹽酸布 比卡因?qū)φ掌愤m量，同法測定，按外標 法以峰面積計算，即得。每 1ml高氯酸滴定液 ()相當于 C18H28N2O?HCl。 對于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間 /批內(nèi)以及 穩(wěn)定性考核樣品 內(nèi)在質(zhì)量均一性的評價 一定要摒棄掉 “ 仿制藥就是仿 標準 ” 的錯誤理 念，要充分領會國家藥監(jiān)局新藥審評中心提倡的 “仿產(chǎn)品不是仿標準 ” 的精神與內(nèi)涵！ 原質(zhì)量標準一定要參照，但絕非機械地生搬硬 套，不假思索地拿來，一定要予以科學、辯證的分 析。 有關物質(zhì)檢測 亦應不容忽視 —— 比較變更前后是否 有變化？ 對于各類變更的評價 依然是 通過對產(chǎn)品溶出曲線的測定， 來予以