【正文】 ★ 研發(fā)的出發(fā)點(diǎn)： …… 期待著與您的進(jìn)一步交流！ （ 謝 沐 風(fēng)） 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 ★ 材料的撰寫絕非簡(jiǎn)單堆砌，要提煉濃 縮，且文字表達(dá)要簡(jiǎn)明扼要，來(lái)龍去脈闡述 要清清楚楚。 否則、等待您的極有可能就是“勞民傷財(cái)、走火入魔”的雜質(zhì)研究！ 不信您試試 ~~ ★ 推薦該書的 “第五篇 FDA對(duì)藥物雜質(zhì)的控制要求”中的“第一章 原料藥與制劑中的有機(jī)雜質(zhì)”內(nèi)容。 只有當(dāng)加速試驗(yàn)不理想時(shí)才考慮剔除該輔料。 本人舉例說(shuō)明：有關(guān)物質(zhì)測(cè)定時(shí)供試品溶液濃度確定法 各溶液 備注 濃度 倍數(shù) 關(guān)系 相當(dāng)于 供試品溶液 最大進(jìn)樣 /點(diǎn)樣量 隨著濃度增加，峰面積不再（呈線性）增加，或峰形極端惡化 /或斑點(diǎn)嚴(yán)重拖尾甚至斷腰 （第 6級(jí)） 50000倍 供試品 溶液 （第 5級(jí)） 20230倍 100% %自身 對(duì)照液 2μg/ml （第 4級(jí)） 200倍 % 報(bào)告限 制劑一般為 % （第 3級(jí)） 20倍 % 最低 定量限 一般為最低檢出限的 3~5倍，且不得大于報(bào)告限 （第 2級(jí)） 5倍 最低 檢出限 無(wú)需按信噪比 3倍推算，采用直接測(cè)定法即可 （第 1級(jí)） 1倍 % 主成分與輔料的相容性研究 需要注意的是， 相容性考察可以一定程度上說(shuō)明輔料與主成分的相容情況， 但是受到研究手段和研究時(shí)間的局限， 最終還需要進(jìn)一步結(jié)合穩(wěn)定性考察來(lái)佐證輔料選擇是否科學(xué)合理。 這才是分析技術(shù)的體現(xiàn)！ (2) 確定后的方法學(xué)驗(yàn)證，這幾乎沒有不好的，這不是高科技，都是走形式 ~ 摘自“ 有關(guān)物質(zhì)的研究與新藥注冊(cè) ”一文 —— CDE陳震老師發(fā)表于 《 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 2023, 41(11)》 分析方法的建立包括分離檢測(cè)條件的篩選和優(yōu)化、方法的驗(yàn)證兩個(gè)方面的研究工作。 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)的判定 ?不能單從主成分入手！ ?還要注意所有組分的百分比變化，絕對(duì)值變化！ min0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24mAU60708090100110120130140150160mAU6070809010011012013014015016091708 23 610432888 10 98.1659185 14.626 645002 22.729 22: 210 nm, 8 nm傾乕僥僗僱乕僩昗弨梟塼傾乕僥僗僱乕僩昗弨梟塼02Rep4柺愊曐帩帪娫柺愊%雜質(zhì) 1（為已知雜質(zhì)） 青 蒿 琥 酯 雜質(zhì) 2 雜質(zhì) 3 新雜質(zhì) 時(shí)間 (h) 峰面積 百分比 峰面積 百分比 峰面積 百分比 峰面積 百分比 均未 檢出 0 14811 % 10369600 % 57511 % 5032 % 36028 % 10146525 % 55786 % 22331 % 1 59520 % 10382388 % 58098 % 31717 % 68980 % 10344541 % 59521 % 33898 % 2 78948 % 10360386 % 59172 % 38065 % 3 91708 % 10432888 % 59185 % 450002 % RSD ％ ★ 液相使用技巧 …… (1) 必須保證空白溶劑色譜圖測(cè)定理想！ (2) 梯度洗脫注意事項(xiàng)（流動(dòng)相組成與洗脫設(shè)定） (3) 安裝色譜柱的技巧與清洗色譜柱法則。 試驗(yàn)中的細(xì)節(jié)與技巧 —— ★ 引申至自身對(duì)照法與歸一化法的 “互換妙用”： 絕對(duì)的“藝高人膽大”！（詳盡講述 …… ） ★ 申報(bào)資料中所附色譜圖 有關(guān)物質(zhì)研究的代表性圖譜均應(yīng)附上，尤方法探索過(guò)程、方法學(xué)驗(yàn)證、典型樣品測(cè)定、穩(wěn)定性考核等圖譜；至于非有關(guān)物質(zhì)圖譜，由于僅關(guān)注主成分峰，故象征性地附幾張典型圖譜應(yīng)可。 強(qiáng)破壞試驗(yàn)的深度剖析 ★ 對(duì)該理念產(chǎn)生的歷史背景 …… ★ 試驗(yàn)結(jié)論：基本上沒有推翻既有色譜條件，實(shí)際是 …… ★ 破壞方法：沒有統(tǒng)一規(guī)定、自己看著辦 …… ★ 一定要賦予二極管陣列檢測(cè)器檢測(cè)主峰純度的測(cè)定 …… ★ 如何應(yīng)答“物料平衡 /質(zhì)量守恒”要求。如易受熱降解，則濕法制粒應(yīng)被排除，而采用干法制粒。 強(qiáng)破壞試驗(yàn)的意義 ★ 研究主成分的雜質(zhì)譜、降解途徑和幫助建立 有關(guān)物質(zhì) 測(cè)定法。 (3) 保證在遭遇不知情某極端條件時(shí)、即便產(chǎn)生雜質(zhì)也能保證被檢出。 (5) 回到上述思路：其中降解雜質(zhì)的限度設(shè)定是難點(diǎn)： ★ 查詢文獻(xiàn) ★ 依據(jù)臨近效期的原研制劑雜質(zhì)量來(lái)推定★ 進(jìn)行加速試驗(yàn) ★ 迫不得已采用雜質(zhì)的毒理試驗(yàn)。 (2) 購(gòu)買 1批原研制劑 （如購(gòu)買不來(lái)、研發(fā)休眠） (3) 進(jìn)行原研品 6個(gè)月的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。 第四步： 不建議采用籠統(tǒng)法測(cè)定未知雜質(zhì)。（應(yīng)可尋找到 …… ） 第二步： 通過(guò)雜質(zhì)譜比較研究，對(duì)未變化 /增加的雜質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不予擬定（原研制劑一定要平行做穩(wěn)定性考核試驗(yàn)）。 完全是“煙霧彈”！ ）。如： ★ 雜質(zhì) A不得過(guò) %（根據(jù)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)） 、 ★ 雜質(zhì) B不得過(guò) %（根據(jù)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)） 、 ★ 其他最大未知雜質(zhì)不得過(guò) %（根據(jù)原研制劑測(cè)定結(jié)果和既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定） 、 ★ 其次未知雜質(zhì)不得過(guò) %（根據(jù) ICH對(duì)制劑未知雜質(zhì)鑒定限的要求） 、 ★ 總雜質(zhì)不得過(guò) % （根據(jù)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)） 。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法 ★ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)盡可能擬定系統(tǒng)適用性試驗(yàn)： (1)采 用雜質(zhì)對(duì)照品 (2)采用強(qiáng)破壞試驗(yàn)法 (3)采用最難分離的雜質(zhì)。 (3) 或通過(guò)自我合成制備 → 結(jié)構(gòu)式確認(rèn) → 獲得純度值 → 測(cè)得校正因子 （單點(diǎn)法即可） 。 （不要認(rèn)為此種方式會(huì)被看作方法耐受性不佳。如通過(guò)文獻(xiàn)可獲得校正因子，可無(wú)需購(gòu)買雜質(zhì)對(duì)照品。 A為烷烴基、芳香基或 H； X為鹵素，包括 F、 Cl、 Br、 I；EGW為吸電子取代基，如氰基、羰基或酯基等 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法：雜質(zhì)定量法 ★ 雖雜質(zhì)對(duì)照品法最為準(zhǔn)確，但對(duì)照品的獲得與驗(yàn)證令人發(fā)憷！（自行酌情定奪 …… ） ? 樂于采用“相對(duì)保留時(shí)間 校正因子結(jié)合法” 。 應(yīng)答方案： 針對(duì)仿制品中原料藥鑒定限 (%)以上的雜質(zhì)需厘清來(lái)源與結(jié)構(gòu)式。 切忌對(duì)所有報(bào)告限以上的雜質(zhì)均采用準(zhǔn)確法測(cè)定，并進(jìn)行大量的、毫無(wú)意義的方法學(xué)驗(yàn)證。 第 3步：如超過(guò) %，改用準(zhǔn)確法測(cè)定，并厘清結(jié)構(gòu)式、來(lái)源、甄別是