【文章內(nèi)容簡介】 大，通過驗證。再著手亦不遲， 如何驗證是否存在超過原料藥鑒定限的漏檢雜質(zhì) ● 對于包裹于主成分峰的雜質(zhì)，一般可通過二極管陣列檢測器（ DAD）探明； ● 對于“逸出”于所建色譜條件以外的雜質(zhì)，可通過至少兩法測定主成分含量、觀測結(jié)果是否“殊途同歸”的辦法予以探明； ● 對于含量不斷增加的雜質(zhì)，自會在穩(wěn)定性考核（加速和長期）試驗中“主成分含量下降量與總雜質(zhì)增加量間相輔相成性（以下簡稱｀相輔相成性‘）”上體現(xiàn)出來，此時再著手亦不遲。 實際工作中，出現(xiàn)以上三種情形的概率均是極少的，因我國合成高手實在太多！ (1) 測定原研制劑雜質(zhì)譜 （無需測定原研原料藥） 第一法： 取 1批原研制劑，進行加速試驗 6個月，厘清雜質(zhì)分類。（一般三個月便可初現(xiàn)端倪） 第二法： 獲取不同時間段的貨架期樣品予以測定，厘清雜質(zhì)分類。 （知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。? (2) 測定仿制原料藥雜質(zhì)譜 通過加速試驗 6個月。 (3) 測定 仿制制劑雜質(zhì)譜 通過原料藥制成 0天制劑和 0 天制劑進行加速試驗 6個月。 對于仿制品中含量大于原料藥鑒定限的雜質(zhì)建議厘清結(jié)構(gòu)式與來源。 二、測得各樣品“雜質(zhì)譜” ICH對制劑中雜質(zhì)研究的 報告限要求 報告限就是最小峰面積的設定：即小于該限度的雜質(zhì)，沒有任何研究價值，所以無需積分。 這是雜質(zhì)研究的“度 1”！ 主成分每日攝入量 報告限 (%) ＞ 1g % ≤1g % ICH對制劑中雜質(zhì)研究的 鑒定限 要求 解讀：小于該限度值的雜質(zhì)無需鑒定結(jié)構(gòu)，因含量介于報告限 ~鑒定限的雜質(zhì)對于臨床而言不會帶來任何安全性問題，故無需再做深入研究。 ● 這是雜質(zhì)研究的“度 2” ● 主成分每日攝入量 鑒 定 限 ＞ 2g %或 2mg/日（取低者） 100mg ~ 2g %或 2mg/日（取低者） 10mg ~ 100mg %或 2mg/日（取低者） 1 ~ 10mg %或 20μg/日（取低者） ＜ 1mg %或 5μg/日（取低者） ICH對制劑中雜質(zhì)研究的限度要求 解讀： 超過該限度值的雜質(zhì)必須對其進行毒理研究，以確定此種給藥途徑時該雜質(zhì)對于臨床的限度值。 對于仿制藥研發(fā)，與原研制劑共有的降解雜質(zhì)限度借鑒既有質(zhì)量標準即可。 主成分每日攝入量 界定限 (%) ＞ 2g % 100mg ~ 2g %或 3mg/日（取低者） 10mg ~ 100mg %或 200μg/日（取低者） 1 ~ 10mg %或 50μg/日（取低者） ＜ 1mg %或 50μg/日（取低者） ICH對 原料藥 中雜質(zhì)研究的限度要求 每日主成分 最大劑量 報告閾值 鑒定閾值 界定閾值 ≤2g/天 ％ ％或 （取低者） ％或 （取低者） ＞ 2/天 ％ ％ ％ 引申至： 極小規(guī)格制劑 → 雜質(zhì)絕對值含量已至極微量級；無論何種給藥途徑，這些雜質(zhì)的存在均不會帶來任何安全性問題，故無需研究，包括殘留溶劑、熾灼殘渣等一系列雜質(zhì)。 （要有“有所為有所不為”的思想意識?。? 解讀 ICH 設定的雜質(zhì)控制“三限” (1)報告限： 小于該限度的雜質(zhì)無關(guān)注價值，故無需積分； (2)鑒定限： 籠統(tǒng)法（主成分自身對照法或面積歸一化法）測定結(jié)果不大于該限度的雜質(zhì)，僅需報告測定結(jié)果，無需研究、也無需鑒定結(jié)構(gòu)式，因該限度以下的雜質(zhì)在臨床上不會存在安全性問題；超過該限度的雜質(zhì)，需厘清結(jié)構(gòu)式。 (3)質(zhì)控限（也稱“界定限”）： 準確法（雜質(zhì)外標法或主成分 +校正因子法）測定結(jié)果不大于該限度的雜質(zhì)，依然不會在臨床上帶來安全性問題；大于該限度的雜質(zhì)應進行動物毒理研究，確定臨床使用時的安全限，且藥品中的該雜質(zhì)含量應在效期內(nèi)不大于該限。 測定注意事項 …… (1) 對所有樣品的積分限度采用原料藥報告限 %。 (2) 小數(shù)點后 2位即可，切不可多，如 %、 %。 (3) 測定技巧：對原研制劑可采用最終一并測定方式進行（樣品置于冰箱冷藏）。 (4) 順便采用 DAD檢測器測定一下主成分純度。 (5) 切記：僅是借用既有質(zhì)量標準“液相色譜條件”和“降解雜質(zhì)限度值”。至于雜質(zhì)數(shù)量、種類等僅是參考！ 原研制劑“雜質(zhì)譜”測定結(jié)果 A B C D ★ 雜質(zhì) A不斷增加： % → % （限度 %） ★ 雜質(zhì) B不斷增加： % → % （限度 %） ★ 雜質(zhì) C不增加：始終保持在 % → % ★ 雜質(zhì) D不增加：始終保持在 % → % 仿制原料藥和仿制制劑“雜質(zhì)譜”測定結(jié)果 ★ 雜質(zhì) A不斷增加： % → % （限度 %） ★ 雜質(zhì) B不斷增加： % → % （限度 %） ★ 雜質(zhì) C不增加：始終保持在 % → % ★ 雜質(zhì) D不增加：未檢出。 ★ 雜質(zhì) E不增加：著重講述 …… 。 ★ 雜質(zhì) F增加：著重講述 …… 。 (1) 針對共有降解雜質(zhì) ：仿制制劑降解速度不大于原研制 劑；由此，效期才能不短于原研制劑。 (2) 針對共有的不增加雜質(zhì) ： ★ 當原研制劑中的該雜質(zhì)含量大于制劑鑒定限時，仿制制 劑含量不大于原研制劑即可； ★ 當原研制劑中的該雜質(zhì)含量小于制劑鑒定限時，仿制 制劑可大于原研制劑，但不得過制劑 鑒定限 。 (3) 針對仿制品中特有雜質(zhì) ：含量不過制劑鑒定限。 三、仿制藥中雜質(zhì)控制策略 要做到 宏觀與微觀結(jié)合，理論與實踐齊飛， 才能使研發(fā)工作事半功倍、一針見血。即： 對仿制制劑與仿制原料藥的要求 ★ 針對共有的不增加雜質(zhì)（ 如雜質(zhì) C ） (1) 原研制劑中該雜質(zhì)含量（如 %）超過制劑鑒定限（如 %） 仿制品 中可存在，含量不超出原研制劑即可；且 6個月穩(wěn)定性考核結(jié)果、含量無變化。 (2) 原研制劑中該雜質(zhì)含量（如 %）小于制劑鑒定限（如 %） 仿制品 中可存在，含量也可超過原研制劑，但必須不超過制劑鑒定限。 結(jié)論： 質(zhì)量標準中無需單獨控制，籠統(tǒng)要求即可。 對仿制制劑與仿制原料藥的要求 ★ 針對原研制劑中特有的未知雜質(zhì)，含量在%~鑒定限（ %）間 （如雜質(zhì) D） 仿制品中無，故無需研究。 引申至： 國外藥典原料藥項下的眾多雜質(zhì)、進口某制劑質(zhì)量標準中收載的眾多雜質(zhì)，只要是原研制劑特有的，皆無需研究！ 對仿制制劑與仿制原料藥的要求 ★ 針對原研制劑中不斷增加的雜質(zhì) （如雜質(zhì) A和 B） (1) 借鑒既有質(zhì)量標準限度值 （因為共有降解雜質(zhì)） 。 (2) 通過液質(zhì)聯(lián)用探明結(jié)構(gòu)式，購買來對照品 /或自我合成（此時需驗證結(jié)構(gòu)式），驗證校正因子。 (3) 只要仿制制劑未超出質(zhì)量標準中所規(guī)定限度值，即便超出原研制劑量亦可 （通過縮短有效期）。 但現(xiàn)今仿制品效期不允許短于原研品，故該雜質(zhì)降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制劑了。 對仿制品中報告限以上的特有雜質(zhì)如何控制 ★ 針對原研制劑中不存在、仿制品中特有的雜質(zhì) (1) 如雜質(zhì) E，為原料藥合成中間體雜質(zhì)。厘清來源于結(jié)構(gòu)式，最低要求：含量不得過制劑鑒定限（籠統(tǒng)法測定）或制劑質(zhì)控限（準確法測定） ，且加速試驗不增加。 強烈建議：不要因雜質(zhì)量