【正文】 同時(shí)，對(duì)于關(guān)系到有可能影響到藥物生物特性的。i)企業(yè)的思考！,如何(rngy232。ngku224。容量分析法消耗樣品量較大、高效液相法存 在“同一波長(zhǎng)下、各物質(zhì)校正因子的不同”之缺陷 （此處著重講述兩法優(yōu)缺點(diǎn)）。)效果。,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路,第六十二頁(yè)，共七十七頁(yè)。njiū)。,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路,第五十八頁(yè)，共七十七頁(yè)。,申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)(sh236。,原料藥必須擬定、即便沒(méi)有降解產(chǎn)物，亦需要通過(guò)(tōnggu242。每1ml高氯酸滴定液,(0.02mol/L)相當(dāng)于6.498mg的C18H28N2O?HCl。n)的測(cè)定，來(lái)予以評(píng) 評(píng)出生產(chǎn)工藝過(guò)程是否予以了嚴(yán)格控制；還可通過(guò) 批間/批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些 樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變。ng 233。,新生成雜質(zhì)(z225。zh236。nw233。,溶出曲線(qūxi224。nɡ)藥物制劑,pH值分別(fēnbi233。n),pH＝4.0～6.0間的 研究國(guó)內(nèi)幾乎無(wú)人(w jiā)先進(jìn)作法 —— 日本,日本(r236。h233。,獲取不同時(shí)間段市場(chǎng)上流通的多批號(hào)原研制劑,測(cè)定多批號(hào)原研制劑的多條溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)及含 量，確定波動(dòng)范圍；,同時(shí)，取原研制劑，自行進(jìn)行“影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn) 和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)”，以觀測(cè)原研制劑內(nèi)在品質(zhì)的變化，達(dá) 到進(jìn)一步剖析與肢解原研制劑的目的，即換一角度對(duì)原研制 劑進(jìn)行深刻理解！,第十八頁(yè)，共七十七頁(yè)。)內(nèi)在品質(zhì)差異性方面發(fā)揮重要作用。d236。,生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)中的二～四類(lèi)產(chǎn)品，有相當(dāng)一,部分藥品的臨床效果與進(jìn)口原研品均存在一定的或較大,的差距，即生物利用度較低。ngl232。,● 每日必瀏覽國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家新藥審評(píng)中心、中檢,所、藥典會(huì)網(wǎng)站。)室工作 經(jīng)歷了 “1998年~2002年的強(qiáng)仿期”和,“2003~2006仿制(fǎngzh236。,（4）仿制藥雜質(zhì)的方法學(xué)研究與評(píng)價(jià),第一頁(yè)，共七十七頁(yè)。,每日回復(fù)來(lái)自全國(guó)業(yè)內(nèi)人士的來(lái)電來(lái)信皆在半,小時(shí)以上。,藥品作為(zu242。j236。i yǒu)任何技術(shù)含量。,“固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！,第十四頁(yè)，共七十七頁(yè)。)知識(shí)、專(zhuān)業(yè)技術(shù)的比拼，是屬于純“軟件” 范疇的。,由于制劑技術(shù)為藥品的核心技術(shù)，在原研藥廠高 度保密情況下，仿制藥廠在仿制時(shí)在技術(shù)上的深入 與突破(tūp242。,如何(r,尼群地平片四條溶出曲線(qūxi224。iz224。,緩釋制劑為1460、90、120分鐘，,124小時(shí), 結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定 ——,在酸性介質(zhì)中最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各pH值 介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。n)的比較, 對(duì)于所選時(shí)間(sh237。oji224。,尤對(duì)于固體(g249。,通過(guò)(tōnggu242。ng)。n)與內(nèi)涵！,原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定要參照，但絕非機(jī)械地生搬硬,套，不假思索地拿來(lái)，一定要予以科學(xué)、辯證的分,析。,方法(fāngfǎ)簡(jiǎn)便易行，測(cè)定準(zhǔn)確。xi224。yī)、對(duì)比分析法,仿制藥中的雜質(zhì)可以采用相同分析方法（如HPLC研究方 法），與參比制劑(zh236。)原研制劑與仿制制劑，將得到的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定圖 譜予以比對(duì)研究。)中出現(xiàn)原研制劑(zh236。)方法來(lái)講、主要有HPLC法與TLC法，還有少部分,GC法。zh236。ng)可以如此！,著重(zhu243。,一定要確定色譜柱具體型號(hào)，否則極易導(dǎo)致定位錯(cuò)誤，造 成誤判！絕不推薦采用不確定色譜柱型號(hào)的行為，“無(wú)異于 自殺”，“不要害怕不批準(zhǔn)”！此時(shí)、耐受性試驗(yàn)(sh236。n)峰不純、降低流動(dòng)相中有機(jī)相的比例,（引申至正相中醇類(lèi)作為調(diào)節(jié)劑、微小比例的變化均會(huì)引 起較大(ji224。,十分高興這兩日與大家一起(yīqǐ)度過(guò)了難忘的時(shí)光！,期待(qīd224。通過(guò)最好能找到找到亦專(zhuān)屬性強(qiáng)的容量分,第七十七頁(yè)，共七十七頁(yè)。,企,盼,我們共同來(lái)呼吁(hūy249。如檢測(cè)主 成分(ch233。ngw232。 引申至主成分對(duì)照品純度驗(yàn)證，同樣(t243。 O,O,OH OH OH,OH,N,N,第六十六頁(yè)，共七十七頁(yè)。,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路,第六十三頁(yè)，共七十七頁(yè)。,e. 如仿制制劑(zh236。,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路,第五十九頁(yè)，共七十七頁(yè)。 洛索洛芬鈉片就是一個(gè)很好的例證！,第五十七頁(yè)，共七十七頁(yè)。,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)擬定原則,第五十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。,美國(guó)藥典和英國(guó)藥典“鹽酸布比卡因含量測(cè)定質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)”—— 采用高效液相色譜法測(cè)定：精密量取 本品適量，加水稀釋制成每1ml中含0.5mg的溶 液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖； 另取鹽酸布比卡因?qū)φ掌愤m量，同法測(cè)定，按外標(biāo) 法以峰面積計(jì)算，即得。)仿標(biāo)準(zhǔn)”的錯(cuò)誤理,念，要充分領(lǐng)會(huì)(lǐnɡ hu236。,藥物在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間生產(chǎn)過(guò)程中，出于各種各樣的目的 可能會(huì)發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī) 模變更（放大或縮小）、原輔料來(lái)源變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變 更等情況(q237。),講述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的殘留溶劑應(yīng)如何擬定、切勿自縛手腳！,晶型控制,講述西咪替丁原料與制劑的晶型問(wèn)題。xīn)、才是關(guān)鍵！,對(duì)原料藥、液體(y232。 d224。,第三十七頁(yè)，共七十七頁(yè)。,溶出曲線的測(cè)定（用于剖析(pōuxī)原研制劑時(shí)）, 測(cè)定時(shí)間(sh237。,第三十一頁(yè)，共七十七頁(yè)。,我國(guó)藥典(y224。,使用(shǐy242。,在該具有差異的體外溶出度條件下，再次予以深入研 發(fā)，直至該差異消除，同時(shí)驗(yàn)證其他條件下溶出曲線的一致 性，皆為良好時(shí)、再次進(jìn)行BE試驗(yàn)。ngd249。njiū)與深入，對(duì)其認(rèn),識(shí)與理解(lǐjiě)亦在不斷發(fā)展與變化著。, 充分意識(shí)到溶出度檢測(cè)技術(shù)重要性，深諳了溶,出度作為固體制劑的“靈魂”，從藥品最初研發(fā)到,最終臨床使用整條脈絡(luò)中所起到的“龍脈”作用！,第十一頁(yè)，共七十七頁(yè)。)獲利頗豐、,“白花花的銀子”流出國(guó)門(mén)！,（愛(ài)國(guó)情懷、進(jìn)口藥增幅迅猛?。?第九頁(yè)，共七十七頁(yè)。講述研究生期間，聆聽(tīng)學(xué)校大師級(jí)老師(lǎoshī)諄諄教誨的感 悟！,● 一定要不斷思考，注意查詢(xún)文獻(xiàn)，收集各方面信息，培 養(yǎng)自身的專(zhuān)業(yè)素養(yǎng)與專(zhuān)業(yè)敏感度，不要怕遇到問(wèn)題，越是遇 到問(wèn)題、將其解決，就越能不斷提高與進(jìn)步。nl236。ngji224。,日常(r236。藥典、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PDR書(shū)。,卻是制劑上的“蕞爾小國(guó)”,第八頁(yè)，共七十七頁(yè)。,本人赴東瀛(dōngy237。因?yàn)槿绻魉幧袩o(wú)有效吸收、主體吸收，即便 有1~2%雜質(zhì)存在也無(wú)關(guān)痛癢了！除非一些明確,的、毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。,體內(nèi)(tǐ n232。n fā)思路與理念,設(shè)計(jì)多處方(chǔfāng)、優(yōu)化處方(chǔfāng)，盡可能地使體外多條溶出曲線 與原研制劑產(chǎn)品一致，并注意生產(chǎn)規(guī)模。i)多數(shù)情況一致。n)、該制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度,試驗(yàn)與測(cè)定方法、該原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)（主要,有解離常數(shù)、在四種溶出介質(zhì)中的溶解度以及在水,中、不同pH值的液體中和光照條件下的溶液穩(wěn)定性,等）。n) 去做！國(guó)產(chǎn)腸溶衣 缺陷所在。,溶出曲線描繪具體實(shí)施步驟 —— 溶出介質(zhì)的選