【正文】 要作用。,體內(nèi)(tǐ n232。n)、核心,第十六頁(yè)，共七十七頁(yè)。)廚房、碗筷和饅頭的關(guān)系來(lái)闡述 ——,(1) “GMP”很大程度(ch233。)上講，是對(duì)硬件的要求，與“溶出度試,驗(yàn)關(guān)系不大！,(2) “溶出”是專業(yè)(zhuāny232。“GMP”是屬于純“硬件”范疇的！,(3) “后GMP時(shí)代”我們做些什么？,(4) “認(rèn)證” —— 就是發(fā)達(dá)國(guó)家套在非發(fā)達(dá)國(guó)家身上的枷,鎖?。?！,第十七頁(yè)，共七十七頁(yè)。)藥研發(fā)思路與理念,查詢文獻(xiàn)，原研產(chǎn)品所有的相關(guān)(xiāngguān)信息。nzh242。,獲取不同時(shí)間段市場(chǎng)上流通的多批號(hào)原研制劑,測(cè)定多批號(hào)原研制劑的多條溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)及含 量，確定波動(dòng)范圍；,同時(shí)，取原研制劑，自行進(jìn)行“影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn) 和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)”，以觀測(cè)原研制劑內(nèi)在品質(zhì)的變化，達(dá) 到進(jìn)一步剖析與肢解原研制劑的目的，即換一角度對(duì)原研制 劑進(jìn)行深刻理解！,第十八頁(yè)，共七十七頁(yè)。n fā)思路與理念,設(shè)計(jì)多處方(chǔfāng)、優(yōu)化處方(chǔfāng)，盡可能地使體外多條溶出曲線 與原研制劑產(chǎn)品一致，并注意生產(chǎn)規(guī)模。nx237。,如失敗，尋找體外溶出度差異，是肯定可以找到（如找 不到，講述美國(guó)藥典之所以羅列七個(gè)方法的原因所在與河南 天方藥業(yè)的實(shí)例）。,第十九頁(yè)，共七十七頁(yè)。)便顯得尤為重要。)技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的重要意義,第二十頁(yè)，共七十七頁(yè)。ngy224。h233。i)多數(shù)情況一致。,(3) BE試驗(yàn)成功、體內(nèi)一致，并不意味著仿制制劑臨,床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。,第二十一頁(yè)，共七十七頁(yè)。ng)該藥品的患 者是特定人群?jiǎn)?,溶 出 度 試 驗(yàn),是 普通(pǔtōng)受 試者,是,體 內(nèi) 研 究,是,在低轉(zhuǎn)度和所有(suǒyǒu)介質(zhì)中， 溶出曲線均一致嗎? 否 針對(duì)性受試者,否,在中性介質(zhì)條件下 溶出曲線一致嗎？ 否 胃酸缺乏受試者,第二十二頁(yè)，共七十七頁(yè)。h233。n)了日本人 “師夷長(zhǎng)技以,制夷”特點(diǎn)(t232。,介紹發(fā)達(dá)國(guó)家(fā d225。 jiā)先進(jìn)作法 —— 日本,日本(r236。n)、該制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度,試驗(yàn)與測(cè)定方法、該原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)（主要,有解離常數(shù)、在四種溶出介質(zhì)中的溶解度以及在水,中、不同pH值的液體中和光照條件下的溶液穩(wěn)定性,等）。,卡馬西平片四條溶出曲線(qūxi224。)取樣測(cè)定，限度分別為不得 過(guò)60%和不得少于70%。odiǎn)——槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L,鹽酸1000ml、60min、65％,第二十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。n),槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種(s236。ngy232。,第二十六頁(yè)，共七十七頁(yè)。n),pH＝4.0～6.0間的 研究國(guó)內(nèi)幾乎無(wú)人(wn) 去做！國(guó)產(chǎn)腸溶衣 缺陷所在。,茶 堿 緩 釋 片,槳板(jiǎnɡ bǎn)法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中,第二十八頁(yè)，共七十七頁(yè)。,第三十頁(yè)，共七十七頁(yè)。,由于多pH值溶出曲線的繪制已成為剖析和表達(dá) 固體制劑內(nèi)在(n232。i)品質(zhì)的重要手段，故對(duì)溶出曲線比較 的科學(xué)評(píng)價(jià)愈發(fā)重要。ng)模型非依賴方法之一的“相似因子比較法(?2)”,比較溶出行為的相似性。,溶出曲線描繪的具體實(shí)施步驟,第三十二頁(yè)，共七十七頁(yè)。nɡ)藥物制劑,pH值分別(fēnbi233。,溶出曲線描繪具體實(shí)施步驟 —— 溶出介質(zhì)的選擇 【普通制劑】,第三十三頁(yè)，共七十七頁(yè)。)的選擇,槳板(jiǎnɡ bǎn)法/50轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)起板，酌情增加轉(zhuǎn)速。)濃度,濃度研究應(yīng)從0.01％(w/v)起點(diǎn)、按照5級(jí)別,逐步增加，不建議采用3.0%以上的濃度；,溶出曲線描繪具體實(shí)施步驟,第三十四頁(yè)，共七十七頁(yè)。jiān)點(diǎn)的設(shè)定 ——,普通(pǔtōng)制劑為1460、90、,120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止。 連續(xù)兩點(diǎn)的溶出率達(dá)90%(緩釋制劑或85%)以上、,且相差在5%以內(nèi)則可提前結(jié)束。,? 1 +,∑i = 1,( R t ? Tt ) 2 ?,計(jì) 算 公 式,Rt和Tt分別表示兩制劑(zh236。)在第n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。,溶出曲線(qūxi224。 su224。j236。,建議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，選取溶出 率間隔相近的4~5個(gè)（如為緩控釋制劑可為4~6個(gè)）時(shí)間點(diǎn) 進(jìn)行計(jì)算。,溶出曲線(qūxi224。jiān)點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定,第一選取(xuǎnqǔ)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò),20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異,系數(shù)應(yīng)不得過(guò)10%。,分別列舉實(shí)例 ——,第三十八頁(yè)，共七十七頁(yè)。ndu224。nw233。該數(shù)值限定是基于兩條比較(bǐji224。o)時(shí),間點(diǎn)溶出量平均差異限度不大于10%的考慮。,對(duì)于規(guī)定時(shí)間內(nèi)未達(dá)到(d225。o)溶出量在85%以上的溶出度試驗(yàn),條件(ti225。n)如何放寬？,轉(zhuǎn)速增加至75轉(zhuǎn)、不建議采用100轉(zhuǎn)（講述原因），或添 加表面活性劑，直至規(guī)定時(shí)間內(nèi)最終(zu236。目前傾向采用增加表面活性劑的作法。,絕不容許添加有機(jī)溶劑！,通過(guò)以上手段、對(duì)原研制劑予以了抽絲剝繭般的逐層剖,析?。?！,溶出曲線描繪具體實(shí)施步驟,第四十頁(yè)，共七十七頁(yè)。zh236。yǒu)緩釋釋放特性為出發(fā)點(diǎn)，來(lái),篩選制劑處方、工藝(gōngy236。然后再,逐步通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)予以佐證這種體外區(qū)分在動(dòng)物體內(nèi)生物,利用度的差異，從而建立起體內(nèi)外相關(guān)性；并最終依據(jù)以上,原則科學(xué)、合理、系統(tǒng)化地?cái)M定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,“工藝放大”才是核心(h233。tǐ)制劑和固體制劑分別闡述。tǐ)制劑而言、放大才最能體現(xiàn)工業(yè)藥劑,學(xué)的水平，這一點(diǎn)是我國(guó)最為薄弱關(guān)鍵。,反應(yīng)設(shè)備的改變(gǎibi224。)、改變和革除：,攪拌(jiǎob224。,新生成雜質(zhì)(z225。)的研究與控制,尤其在新化合物研制(y225。)過(guò)程中更需注意、完善過(guò)程。ngzh236。,三廢處理,原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn),第四十四頁(yè)，共七十七頁(yè)。) ——,● 有關(guān)(yǒuguān)物質(zhì)、,● 色澤(s232。)、,● 滲透壓,● pH值、,等參數(shù)的檢測(cè)予以制御。,● 用于生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）或臨床試驗(yàn)用樣 品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)至少(zh236。ng 233。,固體制劑工藝(gōngy236。,● 生產(chǎn)(shēngchǎn)規(guī)模,● 溶出曲線(qūxi224。)、如何酌情予以評(píng)判？橙皮書中如何收,載？如何理解？（著重講述）,● 市場(chǎng)監(jiān)督采用溶出度曲線來(lái)評(píng)定,日本仿制藥關(guān)鍵三點(diǎn)制御措施,第四十七頁(yè)，共七十七頁(yè)。ngku224。以上這些變更在一定范圍內(nèi)的變化是否會(huì)影 響到該藥物的生物特性，亦可通過(guò)比較變更前后產(chǎn)品體 外溶出曲線的方法來(lái)予以科學(xué)評(píng)估與預(yù)測(cè)，從而佐證變 更前后是否需要再進(jìn)行BA或BE研究。)亦應(yīng)不容忽視 —— 比較變更前后是否,有變化(bi224。)？,對(duì)于各類變更的評(píng)價(jià),第四十八頁(yè)，共七十七頁(yè)。n)的測(cè)定，來(lái)予以評(píng) 評(píng)出生產(chǎn)工藝過(guò)程是否予以了嚴(yán)格控制；還可通過(guò) 批間/批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些 樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變。n)的測(cè)定和比較予以知曉和確證。