仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專(zhuān)題-wenkub.com
2024-12-31 16:44 本頁(yè)面
【正文】 圖譜基線的穩(wěn)定性 各穩(wěn)定性考核時(shí)間點(diǎn)的積分參數(shù)均應(yīng)一致，以便系統(tǒng)觀察雜質(zhì)變化情況。 圖譜標(biāo)識(shí)與擺放 每張圖譜的標(biāo)識(shí)建議在圖譜空白處打印出來(lái) ( 如 “ 仿制制劑批號(hào) 2 樣品加速試驗(yàn) 3 個(gè)月有關(guān)物質(zhì)測(cè)定 ”) 。 % ） (4)從首張液相圖譜開(kāi)始，最小峰面積便設(shè)定為原料藥 /%或制劑 /%。（有關(guān)物質(zhì)間見(jiàn)上） (2) 各時(shí)間點(diǎn)含量間。 ★ 可知曉主成分易受何條件影響，從而來(lái)指導(dǎo)處方開(kāi)發(fā)與工藝設(shè)計(jì)，預(yù)防雜質(zhì)生成。 目前，很多研究者為了體現(xiàn)自我對(duì) “雜質(zhì)研究的深入和控制的強(qiáng)大 ”，將所有雜質(zhì)均訂入了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果僅檢出 1個(gè)不斷增加雜質(zhì)（加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)）和 2個(gè)大于%雜質(zhì)，其他雜質(zhì)均未檢出。 30 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法 ★ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如何制訂雜質(zhì)限度 ? 例如： 雜質(zhì) A 和 B 是主成分降解雜質(zhì)，故其限度值在既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有規(guī)定，參照即可，（如分別不得過(guò)%和 %），其他雜質(zhì)無(wú)需再參照既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可自行擬定為：其他最大單個(gè)未知雜質(zhì)不得過(guò) %（可針對(duì)某一共有雜質(zhì)而言），其次單個(gè)未知雜質(zhì)不得過(guò)%（針對(duì)剩余雜質(zhì)，遵循 ICH 規(guī)定），所有雜質(zhì)不得過(guò) %（參照既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)總雜質(zhì)限度值）。 28 系統(tǒng)適用性舉例 ——左氧氟沙星 ? 出處：中國(guó)藥典 2023版 ? 以下的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)較為合理。 需提醒的是： 無(wú)論何種途徑獲得的雜質(zhì)對(duì)照品，純度值無(wú)需很高，只要該值準(zhǔn)確、誤差范圍以內(nèi)即可。 雜質(zhì)校正因子的測(cè)定 (1) 主要是針對(duì)降解雜質(zhì)而言。 對(duì)比仿制制劑與原研制劑的要求 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法 ——雜質(zhì)定量法 ★ 雖雜質(zhì)對(duì)照品法最為準(zhǔn)確，但對(duì)照品的獲得較難。 (2) 購(gòu)買(mǎi)來(lái)對(duì)照品，驗(yàn)證校正因子。 結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可。 ★ 針對(duì)原研制劑中不增加的未知雜質(zhì) (2) 仿制品可超出原研品 ，但只要小于原料藥鑒定限 %以下即可。 (4) 獲得原研制劑“雜質(zhì)譜”。但是， 要記住，基于既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法的系統(tǒng)優(yōu)化與改進(jìn)過(guò)程應(yīng)在申報(bào)資料中予以呈現(xiàn)，而非僅陳述最終結(jié)果。 (2) 適當(dāng)減少有機(jī)相比例，使各峰分離度增加。 (3) 必要時(shí)針對(duì)自身特點(diǎn)，擬定個(gè)性化的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。 8 舉例 ——雙氯芬酸鈉 ? 雙氯芬酸鈉： ? 雜 A ? 雜 B： B. R1 = CHO, R2 = Cl ? 雜 C： C. R1 = CH2OH, R2 = Cl ? 雜 D： D. R1 = CH2CO2H, R2 = Br ? 雜 E： 9
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