仿制藥研發(fā)流程-wenkub.com
2024-10-03 10:55 本頁(yè)面
【正文】 動(dòng)態(tài)三批現(xiàn)場(chǎng)工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。中試生產(chǎn)樣品檢驗(yàn)原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)處方工藝摸索(九) 臨床研究固體口服制劑做生物等效性；溶液劑一般可免臨床；局部用制劑一般需做臨床試驗(yàn)。32）臨床試驗(yàn)報(bào)告。 臨床試驗(yàn)資料28）國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。6）包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。需注意科技查新報(bào)告的委托查詢，一般在穩(wěn)定性試驗(yàn)中期委托查詢。2）局部用制劑應(yīng)在GLP實(shí)驗(yàn)室，根據(jù)品種需進(jìn)行刺激性、過(guò)敏性、溶血性試驗(yàn)。對(duì)于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)即可；對(duì)于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑事件）。2℃、RH65％177。10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)為0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。②若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和三批中試制劑同步進(jìn)行對(duì)比。具體溫度，可以參考原研藥的說(shuō)明書(shū)中貯藏一項(xiàng)。在試驗(yàn)期間第 0、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。 加速試驗(yàn)：取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長(zhǎng)期試驗(yàn)放置溫度至少高15℃的條件下進(jìn)行。分別于第5天和第10天取樣檢測(cè)，重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕試驗(yàn)增加吸濕增重項(xiàng)。 限度：有多種方法可參考時(shí)，限度的制定遵循“就高不就低”的原則。c. 如果研制產(chǎn)品中含有參比制劑中未含有的新雜質(zhì)，則建議首先通過(guò)改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類，使不超過(guò)鑒定限度，否則需進(jìn)行雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的鑒定，分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。②對(duì)于復(fù)方制劑來(lái)講，首先應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。③除 0時(shí)外，第一選取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò) 20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò) 10%。 溶出曲線對(duì)比研究：一般采用在四種溶出介質(zhì)（、）中的溶出曲線對(duì)比的方法，用f2因子法（f250）來(lái)比較原研藥和仿制品的曲線相似性。④計(jì)算方法：通過(guò)與正常樣的總峰面積對(duì)比。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中物料平衡的問(wèn)題：①首先，降解強(qiáng)度為5%~10%左右。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)，不僅是方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容，而且是對(duì)產(chǎn)品的降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定的過(guò)程。討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)中，要檢測(cè)的是雜質(zhì)，而不是原料。重復(fù)性：6份供試品；中間精密度：不同時(shí)間、不同人員、不同儀器，6份供試品，與重復(fù)性試驗(yàn)的6個(gè)數(shù)據(jù)一起進(jìn)行比較。 線性范圍： 一般做5~7個(gè)濃度，如 40%、60%、80%、100%、120%、150%（相對(duì)于自身對(duì)照濃度）的系列溶液。專屬性：空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn)、峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)）。有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有：系統(tǒng)適用性：取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。 系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。當(dāng)分離度達(dá)不到時(shí)，可適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的比例。例如輔料相容性試驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的對(duì)比檢驗(yàn)、小試產(chǎn)品的影響因素試驗(yàn)等，就可以對(duì)方法的可行性進(jìn)行一個(gè)初步的判斷。無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測(cè)方法。 質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定可稱為“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立”，此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性試驗(yàn)之前完成。 工藝驗(yàn)證：收集、評(píng)估整個(gè)工藝設(shè)計(jì)階段及生產(chǎn)全過(guò)程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。因此，要求上一階段的工作必須扎實(shí)，檢測(cè)結(jié)果必須準(zhǔn)確無(wú)誤。產(chǎn)品合 格，確定處方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進(jìn)行處方工藝篩選。④初步確定處方工藝。具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個(gè)濃度，可以用等比的濃度。④初步確定處方工藝。 處方篩選（一般采用單因素試驗(yàn)的方法，必要時(shí)候可采用正交法）通過(guò)上述的輔料相容性試驗(yàn)，對(duì)主藥的穩(wěn)定性有了基本的認(rèn)識(shí)。例：經(jīng)過(guò)查找原研藥的處方，所用輔料為：XXX XXX XXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對(duì)照，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕（RH75%、%）試驗(yàn)。分別于0天、5天、10天取樣。檢驗(yàn)結(jié)果匯總。 此項(xiàng)工作可放緩。 輔料采購(gòu)：根據(jù)國(guó)內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對(duì)原研藥的處方組成進(jìn)行
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