【正文】 批件，QA審計報告及部分HPLC圖譜） 審計穩(wěn)定性的方案和報告（3個月的加速試驗） 審計原料DMF的公開部分 審計原輔料，包材，中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法 審計分析方法的驗證方案和報告及清潔驗證方案和報告,第六十六頁，共八十八頁。,階段22 提交(t237。jiāo)臨床研究批件申請 Stage 22 ANDA Submission,臨床前研究完成后，根據(jù)藥物注冊要求，將完整的蓋有“復(fù)印”章的注冊文件寄給當(dāng)?shù)氐乃幷芾聿块T(b249。m233。n)，申請臨床研究批件。 注：直接批產(chǎn)產(chǎn)品直接申請生產(chǎn)批件,第六十七頁，共八十八頁。,生產(chǎn)(shēngchǎn)批件申請,階段2臨床研究 23生物利用度研究 23藥代動力學(xué)研究、臨床研究 階段2生產(chǎn)批件申報前工藝(gōngy236。)驗證 階段25 批準(zhǔn)前的cGMP的審計(PAI) 階段2生產(chǎn)批件,第六十八頁，共八十八頁。,階段2臨床研究1 生物(shēngw249。)利用度研究,生物等效性評估 對注冊批產(chǎn)品進(jìn)行在GCP和GLP的實(shí)驗室進(jìn)行生物等效性試驗 在試驗開始前，由QA對該實(shí)驗室進(jìn)行全面的審計 生物等效性一般用最高的劑量規(guī)格 用作參照品的專利藥應(yīng)在今后產(chǎn)品注冊的國家和地區(qū)采購 對于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的，則不需要(xūy224。o)對低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性，但必須提供低劑量規(guī)格產(chǎn)品在3中不同的pH介質(zhì)中的溶解速率，計算其f2值，并與專利藥進(jìn)行比較。,第六十九頁，共八十八頁。,階段2臨床(l237。n chu225。nɡ)研究2 臨床研究,臨床試驗分為I、II、III、IV期。 I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計(sh232。j236。)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(sh232。j236。)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。 III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。 IV期臨床試驗：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。 。,第七十頁，共八十八頁。,階段2生產(chǎn)(shēngchǎn)批件申報前工藝驗證,SFDA要求對產(chǎn)品批生產(chǎn)前的三批產(chǎn)品進(jìn)行驗證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠。工藝驗證通常在SFDA批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場之間進(jìn)行。若產(chǎn)品獲得(hu242。d233。)SFDA的批準(zhǔn)，工藝驗證的產(chǎn)品是可以銷售的，但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期之內(nèi)。,第七十一頁，共八十八頁。,工藝(gōngy236。)驗證,對3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗證(y224。nzh232。ng)要有詳細(xì)的驗證(y224。nzh232。ng)方案，并由QA批準(zhǔn)。 3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗證要在GMP條件下根據(jù)驗證方案進(jìn)行。 工藝驗證報告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，以及和注冊批之間的相似性。,第七十二頁，共八十八頁。,工藝驗證(y224。nzh232。ng)參數(shù),顆粒 過篩分析 濕法制粒/干法制粒 過篩分析（濕法制粒/干法制粒） 壓輪間距（干法制粒） 壓輪轉(zhuǎn)速（干法制粒） 制粒速度(s249。d249。)（干法制粒） 攪拌速度（濕法制粒）,第七十三頁，共八十八頁。,工藝(gōngy236。)驗證參數(shù),總混,壓片,第七十四頁，共八十八頁。,工藝驗證(y224。nzh232。ng)參數(shù),包衣(bāo yī),包衣(bāo yī)液的制備,包衣過程,第七十五頁，共八十八頁。,工藝(gōngy236。)驗證參數(shù),填充(ti225。nchōng)膠囊 填充速度,第七十六頁，共八十八頁。,工藝(gōngy236。)驗證實(shí)例（片劑）,第七十七頁，共八十八頁。,工藝驗證(y224。nzh232。ng)實(shí)例（片劑）,第七十八頁，共八十八頁。,工藝(gōngy236。)驗證實(shí)例（片劑）,第七十九頁，共八十八頁。,工藝驗證(y224。nzh232。ng)實(shí)例（片劑）,第八十頁，共八十八頁。,工藝驗證(y224。nzh232。ng)實(shí)例（片劑）,第八十一頁，共八十八頁。,工藝(gōngy236。)驗證實(shí)例（片劑）,第八十二頁，共八十八頁。,工藝(gōngy236。)驗證參數(shù),裝載(zhuāngz224。i),升華(shēnghu225。)階段,預(yù)凍階段,凍干粉針,第八十三頁，共八十八頁。,工藝(gōngy236。)驗證參數(shù),解吸(jiěxī)階段,第八十四頁，共八十八頁。,工藝驗證(y224。nzh232。ng)參數(shù),無菌溶液(r243。ngy232。) 溶液過濾 灌裝過程,第八十五頁，共八十八頁。,階段25 批準(zhǔn)(pī zhǔn)前的cGMP的審計(PAI) SFDA動態(tài)核查,廠房 公共設(shè)施和生產(chǎn)設(shè)備 人員培訓(xùn) SOP 質(zhì)量系統(tǒng)（包括(bāoku242。)OOS/OOT, 偏差調(diào)查和變更控制） 驗證系統(tǒng) 生產(chǎn)運(yùn)營 實(shí)驗室和儀器校正 文件控制和原始記錄 采購和供應(yīng)商的選擇和確認(rèn),第八十六頁，共八十八頁。,階段2生產(chǎn)(shēngchǎn)批件（新藥證書）批準(zhǔn),研發(fā)單位新藥申請新藥證書 生產(chǎn)單位 2新藥：頒發(fā)(bānfā)新藥證書+生產(chǎn)批件+商品名+商標(biāo) 2仿制藥品：頒發(fā)申請生產(chǎn)批件,第八十七頁，共八十八頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),新藥開發(fā)。輔料來源要有進(jìn)口注冊證書或輔料批準(zhǔn)文號。將潤滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分別加入）。粘度：粘度調(diào)節(jié)劑的作用。n=指數(shù)定律(d236。nglǜ)指數(shù)（由表中查出）。從小容量到大容量設(shè)備放大時常用的指數(shù)定律(d236。nglǜ)指數(shù)。在生產(chǎn)時要進(jìn)行混料分析，并對混料的均勻性建立上下控制限（LCL和UCL)。最好同時對多種包材進(jìn)行試驗，以選一種穩(wěn)定性效果好而價格低的包材。注：直接批產(chǎn)產(chǎn)品直接申請生產(chǎn)批件。研發(fā)單位新藥申請新藥證書,第八十八頁，共八十八頁