【正文】 需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗證水平。,藥物(y224。zh236。nz224。) 創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的思路 仿制藥雜質(zhì)研究的思路 雜質(zhì)研究的主要內(nèi)容,38,第三十八頁，共五十八頁。)研究的基本思路,目前雜質(zhì)研究存在的主要問題(w232。,三、藥物雜質(zhì)(z225。)方法的確定、雜質(zhì)定量方法、方法學驗證、雜質(zhì)限度的確定。)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法,（1）復方制劑雜質(zhì)控制的主要難點 相對復雜、準確定量困難、更要使用雜質(zhì)對照品 （2）復方制劑雜質(zhì)控制的思考 可以根據(jù)制劑的實際情況， 確定首要研究對象，然后采用適當?shù)姆椒?，分析確定相應雜質(zhì)的來源，對雜質(zhì)進行定性研究和歸屬確定。)控制,化學(hu224。,4.復方制劑雜質(zhì)(z225。,（2）化學名稱 一般情況，雜質(zhì)沒有藥品通用名稱，但如果化學名稱比較簡單，可根據(jù)《有機化學命名原 則》直接采用化學名稱。)控制及測定方法,（1）通用名稱 如果該雜質(zhì)也是一個(yī ɡ232。opǐn)質(zhì)量標準中雜質(zhì)的命名,化學藥物中雜質(zhì)(z225。)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法,研發(fā)初期 研發(fā)進行中 臨床研究時的質(zhì)量標準 注冊標準 統(tǒng)一標準和藥典標準,3.藥品質(zhì)量標準中雜質(zhì)的命名,35,第三十五頁，共五十八頁。)對照品的使用,化學(hu224。,2.雜質(zhì)(z225。)，需要專門嚴格控制。,（3）該雜質(zhì)的毒性較大(ji224。特別是響應因子較小的雜質(zhì)，怕低估其雜質(zhì)含量?？蓮浹a只規(guī)定理論板數(shù)的不足。o)品的使用,質(zhì)量標準中，是否采用(cǎiy242。)中雜質(zhì)控制及測定方法,2.雜質(zhì)對照(du236。,化學藥物(y224。o)品的使用,研發(fā)(y225。)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法,2.雜質(zhì)對照(du236。,化學(hu224。ow249。)產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究，以充分保證安全性。確定仿制藥品雜質(zhì)限度時， 要注意與已上市(sh224。 ②注意研究過程中所有批次樣品（包括各種生產(chǎn)規(guī)模）中的雜質(zhì)進行完整的記錄，為制訂雜質(zhì)限度提供重要的依據(jù)。,藥品雜質(zhì)能否被全面準確地控制，直接關系到藥品的質(zhì)量可控與安全有效。ow249。 如因生產(chǎn)規(guī)模放大產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)含量超出原有限度時，應根據(jù)表中規(guī)定來判斷該雜質(zhì)含量是否合理，如不合理，應考慮進一步的研究工作。n)。在申報臨床研究前，應對已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進行比較全面的檢測，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況，來證明臨床研究用藥品是安全的。zh236。,30,第三十頁，共五十八頁。 如果雜質(zhì)譜不一致，新雜質(zhì)的含量高于規(guī)定的合理限度，或“在研產(chǎn)品”的雜質(zhì)含量高于已上市的同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)實測值的兩倍 ①應考慮優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質(zhì)的含量降到規(guī)定的限度以內(nèi)。nmi224。zh236。xu233。opǐn)本身的穩(wěn)定性 適當考慮大生產(chǎn)的可行性及批間的正常波動（GMP控制） 檢測方法的重現(xiàn)性,29,第二十九頁，共五十八頁。zh236。xu233。)的確定,考慮的基本因素： 雜質(zhì)的特性（毒性、生物活性） 安全性實驗和臨床研究用樣品的雜質(zhì)情況及其表現(xiàn) 藥品本身(běnshēn)的穩(wěn)定性 適當考慮大生產(chǎn)的可行性及批間的正常波動（GMP控制） 檢測方法的重現(xiàn)性,28,第二十八頁，共五十八頁。)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法,雜質(zhì)限度(xi224。,化學(hu224。nd249。zh236。xu233。)中雜質(zhì)控制及測定方法,26,第二十六頁，共五十八頁。i)） ④ 雜質(zhì)對照法定位、定量準確（已知雜質(zhì)，需用雜質(zhì)對照品）,化學藥物(y224。ng)方法— HPLC法,HPLC：專屬、靈敏、準確、簡捷 ① 峰面積歸一法簡便、快捷、重現(xiàn)（可產(chǎn)生較大誤差） ② 不加校正因子的主成分自身對照法可用于未知雜質(zhì)（有一定誤差） ③ 加校正因子的主成分自身對照法定量準確（已知雜質(zhì)，定位(d236。,雜質(zhì)的定量(d236。ng)兩種或兩種以上的方法互為補充，控制雜質(zhì)。ow249。zh236。nɡ mǐn)、準確、簡捷,揮發(fā)性差異、顏色差異、溶解性差異、酸堿性差異、與某試劑反應的差異、氧化還原性差異,24,第二十四頁，共五十八頁。xu233。zh236。) 有機雜質(zhì),正常情況下不應存在的物質(zhì)（不屬于雜質(zhì)）： 外源性污染物（如灰塵等） 交叉污染物（清潔） 清潔劑 人為差錯混入 人為加入,23,第二十三頁，共五十八頁。)中雜質(zhì)控制及測定方法,無機雜質(zhì) 殘留溶劑(r243。)的分類,化學藥物(y224。,雜質(zhì)(z225。nd249。ngzh236。ow249。)中雜質(zhì)控制及測定方法,1.雜質(zhì)控制的方法(fāngfǎ) 2.雜質(zhì)對照品的使用 3.藥品質(zhì)量標準中雜質(zhì)的命名 4.復方制劑雜質(zhì)控制,21,第二十一頁，共五十八頁。,二、化學藥物(y224。ngy224。在某些情況下，如果方法學研究顯示該法并不合 適（如，缺少專屬性），開發(fā)可接受的替代分析方法以監(jiān) 測原料藥和藥物制劑中的雜質(zhì)。 需證明分析方法的有效性和適用性。 需強調(diào)指出，如果某些特定雜質(zhì)（如RC1）未能被USP藥物專論明確鑒別，必須通過其他(q237。,幾個重要考慮要點－非藥典收載制劑 與未納入藥典品種類似，需提供潛在雜質(zhì)的摘要。,藥物標準研究(y225。nɡ)，而無需對原料藥工藝雜質(zhì)進行監(jiān)控(jiān k242。 如果未能提供充分的質(zhì)控數(shù)據(jù)，預期的限度通常不應超過控制限度。 某些情況下，已知雜質(zhì)限度可超出原研藥物的實際檢測水平。,幾個重要考慮要點－非藥典收載制劑 非專利產(chǎn)品限度與RLD雜質(zhì)實際水平相當或更嚴格。y 鼓勵提供雜質(zhì)預計限度的支持性數(shù)據(jù)以及合理性證明。,藥物標準研究的幾個重要指導(zhǐdǎo)原則,17,第十七頁，共五十八頁。 如果某原料藥雜質(zhì)的限度未納入USP，而該雜質(zhì)能通過與FDA批準上市的人用藥物制劑進行比較得到確認，則重點在于需使該雜質(zhì)限度與已批準人用藥物制劑實際觀測水 平保持一致。 如果雜質(zhì)實測水平超過USP限值，需證實合理性。ng)。