【正文】 四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 已 知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 . 5u. 指導(dǎo)原則編號：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 一般情況下應(yīng)對其理化常數(shù)、質(zhì)量（定性、定量）進行研究，根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原 料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 理化常數(shù)研究一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解 度 等。 化學(xué)藥物原 料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 新結(jié)構(gòu)的中間體 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 . 5u. 指導(dǎo)原則編號：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 一般情況下應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進行確證，并對理化常數(shù)、質(zhì)量控制（定性、定量）進行研究。有時，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要， 有必要對已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進行研究。對于新結(jié)構(gòu)中間體，由于沒有文獻報道，其結(jié)構(gòu)研究對于認(rèn)知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 中間體的研究及質(zhì)量控制 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○ 四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原 則1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 在原料藥制備研究的過程中，中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的部分，對穩(wěn)定原料藥制備工藝具有重要意義，為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息，也可以為結(jié)構(gòu)確證研究提供重要依據(jù)（ 參 見 《 原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 ）。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞 炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 工藝數(shù)據(jù)報告 應(yīng)包括 對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結(jié)果（包括外觀、熔點、沸點、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說明樣品的批號、生產(chǎn)日期、制備地點。 充分的數(shù)據(jù)報告也將有利于藥品評價者對原料藥制備工藝的評價 。在這個重復(fù)完善的過程中，積累充足的實驗數(shù)據(jù)對判斷工藝的可行性具有重要意義，同時也為質(zhì)量研究提供有 關(guān)信息。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 通常，在工藝穩(wěn)定的條件下，所采用的起始原料、試劑的質(zhì)量也應(yīng)相對穩(wěn)定。一般要求對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑 應(yīng) 制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。有機溶劑選擇的詳細(xì)內(nèi)容 參見《 化學(xué)藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應(yīng)進行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法 ； 對具有手性的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。 因此 ，應(yīng) 對起始原料和試劑提出一定的要求。若為創(chuàng)新路線， 應(yīng) 與文獻報道路線 進行 比較。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ww. . 指導(dǎo)原則編號：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 對于通過微生物發(fā)酵或從動、植物中提取獲得的原料藥，經(jīng)對原 材料和工藝過程的可控性分析，綜合考慮成本、環(huán)保 要求 等，確定一條產(chǎn)品質(zhì)量可控、收率較高的工藝路線。 對所采用的工藝 進行 初步的評 估 ，也為藥物的 技術(shù) 評價提供依據(jù) 。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒 胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 中試研究 和 工業(yè)化生產(chǎn)：通過對中試 和 工業(yè)化生產(chǎn)工藝的研究，確定穩(wěn)定、可行的工藝，為藥物 進一步研發(fā) 提供符合要求的原料藥。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 . 指導(dǎo)原則編號：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾 誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 3 結(jié)構(gòu)確證： 使用 物理 和 化學(xué)方法，確證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)（參 見《 原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 ）。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘 趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 設(shè)計合成路線：根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)特性，參考國內(nèi)外相關(guān)文獻，綜合分析，確定工藝 可行 、成本合理、收率相對較高的合成路線。本部分的目的在于闡明原料藥研發(fā)過程中共 同 的基本規(guī)律，為藥物研發(fā)者提供原料藥制備 研究的通用規(guī)則，使研發(fā)者不僅對原料藥制備研究的全過程有一個整體的 理解 ，而且對其中每一階段的目的有清晰的認(rèn)識，以便在藥物研發(fā)中做到有的放矢、科學(xué)穩(wěn)妥、高效快捷地開展研究并獲得符合要求的原料藥。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確 證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 需要說明的是，在藥物研發(fā)過程中，由于藥物自身的特性，存在很多特殊情況，并且隨著學(xué)科的發(fā)展，新技術(shù)和新方法不斷出現(xiàn)，會遇到很多目前難以預(yù)料的問題，因此本指導(dǎo)原則只是給 予藥物研發(fā)者 在 原料藥制備研究中應(yīng)關(guān)注的基本問題，藥物研發(fā)者 亦 可根據(jù)原料藥研發(fā)的實際情況，采用其他更有效的方法和手段，但是必須符合藥物研發(fā)的規(guī)律， 并提供 科學(xué)合理 的依據(jù)。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 本指導(dǎo)原則是一個通用的原則，適用于經(jīng)化學(xué)全合成或半合成以及從動、植物中提取的原料藥的研制，包括新藥、進口藥和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥物 。研究的 一般過程為藥物研發(fā)者提供原料藥制備研究的通用規(guī)律，使藥物研發(fā)者對藥物研發(fā)過程有 一個 整體的認(rèn)識 。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 . 指導(dǎo)原則編號：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 本指導(dǎo)原則 主要內(nèi)容 為概述、 研究的 一般過程、研究的基本內(nèi)容、名詞解釋、參考文獻等。 指導(dǎo)原則編號： 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ww. 5u. ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 二○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 . 5u . . 5u . 指導(dǎo)原則編號：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛 謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 二 ○○ 四年 十一 月 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 . 5u . . 5u . 指導(dǎo)原則編號：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 【 H 】 G P H 2 1 目 錄 化學(xué) 藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 . 5u . . 5u . 指導(dǎo)原則編號：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ........................ 1 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○ 四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 （一）概述 .......................................................................... 1 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○ 四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研 究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 （二）原料藥制備研究的一般過程 ..................................... 2 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○ 四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（