【正文】 制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 三、著者 .................................................................................. 25 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究 的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究 的技術(shù) 指導(dǎo)原則起草說(shuō)明 26 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 1 一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 （一）概述 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥 垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 原料藥的制備是藥物研究和開發(fā)的基礎(chǔ)，是藥物研發(fā)的起始階段，其主要目的是為藥物研發(fā)過程中藥理毒理、制劑、臨床 等 研究提供合格的原料藥，為質(zhì)量研究提供信息，通過對(duì)工藝全過程的控制保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可行，為上市藥品的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。研究的 一般過程為藥物研發(fā)者提供原料藥制備研究的通用規(guī)律，使藥物研發(fā)者對(duì)藥物研發(fā)過程有 一個(gè) 整體的認(rèn)識(shí) 。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確 證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 需要說(shuō)明的是，在藥物研發(fā)過程中，由于藥物自身的特性，存在很多特殊情況，并且隨著學(xué)科的發(fā)展，新技術(shù)和新方法不斷出現(xiàn)，會(huì)遇到很多目前難以預(yù)料的問題，因此本指導(dǎo)原則只是給 予藥物研發(fā)者 在 原料藥制備研究中應(yīng)關(guān)注的基本問題，藥物研發(fā)者 亦 可根據(jù)原料藥研發(fā)的實(shí)際情況，采用其他更有效的方法和手段，但是必須符合藥物研發(fā)的規(guī)律， 并提供 科學(xué)合理 的依據(jù)。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘 趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 設(shè)計(jì)合成路線：根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)特性，參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜合分析，確定工藝 可行 、成本合理、收率相對(duì)較高的合成路線。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒 胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 中試研究 和 工業(yè)化生產(chǎn)：通過對(duì)中試 和 工業(yè)化生產(chǎn)工藝的研究，確定穩(wěn)定、可行的工藝，為藥物 進(jìn)一步研發(fā) 提供符合要求的原料藥。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ww. . 指導(dǎo)原則編號(hào)：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 對(duì)于通過微生物發(fā)酵或從動(dòng)、植物中提取獲得的原料藥，經(jīng)對(duì)原 材料和工藝過程的可控性分析，綜合考慮成本、環(huán)保 要求 等，確定一條產(chǎn)品質(zhì)量可控、收率較高的工藝路線。 因此 ，應(yīng) 對(duì)起始原料和試劑提出一定的要求。有機(jī)溶劑選擇的詳細(xì)內(nèi)容 參見《 化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 通常，在工藝穩(wěn)定的條件下，所采用的起始原料、試劑的質(zhì)量也應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。 充分的數(shù)據(jù)報(bào)告也將有利于藥品評(píng)價(jià)者對(duì)原料藥制備工藝的評(píng)價(jià) 。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 中間體的研究及質(zhì)量控制 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○ 四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原 則1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 在原料藥制備研究的過程中，中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的部分，對(duì)穩(wěn)定原料藥制備工藝具有重要意義，為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息，也可以為結(jié)構(gòu)確證研究提供重要依據(jù)（ 參 見 《 原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 ）。有時(shí)，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要， 有必要對(duì)已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原 料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 理化常數(shù)研究一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解 度 等。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量等。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 質(zhì)量研究一般包括：采用 TLC、 HPLC 、 GC 等方法，對(duì)其在反應(yīng)過程中進(jìn)行定量或定性控制。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ww. 5u. ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤 學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 原料藥制備工藝優(yōu)化與中試的主要任務(wù)是：（ 1）考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)；（ 2）確定所用起始原料、試劑 及 有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；（ 3）驗(yàn)證 實(shí)驗(yàn)室 工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；（ 4）進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；（ 5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的 分析方法、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（ 6）根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算；（ 7）提 出 “三廢 ”的處理方案；（ 8）提出8 整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。 藥物研發(fā)者應(yīng)特別重視原料藥的中試研究 ， 中試規(guī)模工藝的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致。 這里所述的雜質(zhì)不包括 終產(chǎn)品的 降解物。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ww. 5u. ： 【H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 工藝的綜合分析 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指 導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 在原料藥制備研究的過程中，工藝的綜合分析是重要 內(nèi)容之一。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 . 5u. 指導(dǎo)原則編號(hào)：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐 階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 中間體：在原料藥 制備過程 中產(chǎn)生的、 通過進(jìn)一步的化學(xué)反應(yīng) 才能生成原料藥的化合物。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 雜質(zhì)：是在 原料藥的制備過程 中 ， 由 原料、試劑、溶劑或副反應(yīng)引入的與終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不 同 的任何成分。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ww. 5u. ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃 措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 （六）附件 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ：【 H】 GPH2 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 工藝數(shù)據(jù)報(bào)告參考格式： 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù) 指導(dǎo)原則 ww. 5u. ：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 生產(chǎn)日期： 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 . 5u. 指導(dǎo)原則編號(hào)：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制 備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 生產(chǎn)地點(diǎn)： 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 . 5u. 指導(dǎo)原則編號(hào)：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1（一截淄及募貉楞炭醞 選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學(xué)沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 包 裝： 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 . 5u. 指導(dǎo)原則編號(hào)：【 H】 GPH21化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確