【正文】 證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ww. 5u. ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化 學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 （五）參考文獻 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼 筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 ICH ： Q3a Impurities In New Drug Substances ， ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○ 四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲 金瘩俄賈苛匆紙挨搭 FDA ： Guidance for Industry Drug Substance Chemistry， Manufacturing，and Controls Information ， ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇 釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 EMEA ： Note For Guidance On Chemistry of The New Active Substance， ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○ 四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠 禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 鄭筱萸 . 《化學藥品和治療用生物制品研究指導原則（試行）》 。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 已知結構中間體：已有文獻報道的中間體。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究 的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 藥物研發(fā)者在以上研究的基礎上，經(jīng)對實驗室工藝、中試工藝 和 工業(yè)化生產(chǎn)工藝這三個階段的深入研究，應對整個工藝有 較 全面的認識， 從而 對原料藥的制備工藝 從工藝路線、反應條件、產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟效益、環(huán)境保護 和 勞動保護等方面進行綜合評價 。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 . ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 “三廢”的處理 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原 則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 在原料藥制備研究的過程中， “三廢 ”的處理應符合國家對環(huán)境保護的要求。 因此 ， 應對重要的變化，如起始原料、試劑的種類或規(guī)格、重要的反應條件、產(chǎn)品的精制方法等發(fā)生改變前后對產(chǎn)品 質(zhì)量 的影響 ，以及可能引入新的雜質(zhì)情況進行說明，并對變化前后產(chǎn)品的質(zhì)量進行比較。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ww. 5u. ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 從 動、植物中提取的有效單體 和 通過微生物發(fā)酵 獲得 原料藥的實驗室研究 和中試與合成藥物 相關單元操作要求 基本相似。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 中間體的再精制 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 . 5u. 指導原則 編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 對于不符合標準的中間體，應對其再精制的方法進行研究。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原 料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 已知結構的一般中間體 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒 旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 一般情況下應對其理化常數(shù)進行研究，并與文獻資料進行比較，同時還應對其質(zhì)量進行研究，并根據(jù)結構確證研究的需要，提供相應的結構研究資料。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 已 知結構的關鍵中間體 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 一般情況下應對其理化常數(shù)、質(zhì)量（定性、定量）進行研究，根據(jù)結構確證研究的需要，提供相應的結構研究資料。 化學藥物原 料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 新結構的中間體 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 一般情況下應對其結構進行確證，并對理化常數(shù)、質(zhì)量控制（定性、定量）進行研究。對于新結構中間體，由于沒有文獻報道，其結構研究對于認知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對終產(chǎn)品的結構確證具有重要作用。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞 炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 工藝數(shù)據(jù)報告 應包括 對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結果（包括外觀、熔點、沸點、比旋度、晶型、結晶水、有關物質(zhì)、異構體、含量等），并說明樣品的批號、生產(chǎn)日期、制備地點。在這個重復完善的過程中，積累充足的實驗數(shù)據(jù)對判斷工藝的可行性具有重要意義，同時也為質(zhì)量研究提供有 關信息。一般要求對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑 應 制訂內(nèi)控標準，同時還應注意在工藝優(yōu)化和中試過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構體，必要時應進行相關的研究并提供質(zhì)量控制方法 ； 對具有手性的起始原料，應制訂作為雜質(zhì)的對映異構體或非對映異構體的限度，同時應對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。若為創(chuàng)新路線， 應 與文獻報道路線 進行 比較。 對所采用的工藝 進行 初步的評 估 ，也為藥物的 技術 評價提供依據(jù) 。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 . 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾 誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 3 結構確證： 使用 物理 和 化學方法，確證目標化合物的結構（參 見《 原料藥結構確證研究的技術指導原則 》 ）。本部分的目的在于闡明原料藥研發(fā)過程中共 同 的基本規(guī)律，為藥物研發(fā)者提供原料藥制備 研究的通用規(guī)則，使研發(fā)者不僅對原料藥制備研究的全過程有一個整體的 理解 ，而且對其中每一階段的目的有清晰的認識，以便在藥物研發(fā)中做到有的放矢、科學穩(wěn)妥、高效快捷地開展研究并獲得符合要求的原料藥。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 本指導原則是一個通用的原則，適用于經(jīng)化學全合成或半合成以及從動、植物中提取的原料藥的研制，包括新藥、進口藥和已有國家標準的藥物 。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 . 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 本指導原則 主要內(nèi)容 為概述、 研究的 一般過程、研究的基本內(nèi)容、名詞解釋、參考文獻等。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原 料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 本指導原則 旨在反映原料藥制備研究的基本規(guī)律 ， 并 遵循 該規(guī)律進行原料藥的研發(fā)，確定符合 相關法規(guī)的 、科學的基本技術 要求 ，為藥物研發(fā)者在原料藥制備研究中提供基本的技術指導，同時使藥物研發(fā)者對在藥品評價過程中所需要關注的問題有一個清楚的認識 。研究的基本內(nèi)容 主要對 工藝的選擇、起始原料和試劑的要求、工藝數(shù)據(jù)的積累、中間體的要求、工藝的優(yōu)化與中試、雜質(zhì)的分析、 “三廢 ”的處理 和 工藝的綜合分析等方面進行了闡述，其研究內(nèi)容基本上是按照原料藥制備的研發(fā)過程進行設置的，從實驗室階段到工業(yè)生產(chǎn)階段均 提出 了相應的要求，強調(diào)了對工藝過 程控制的重要性，目的是使藥物研發(fā)者按照以上要求進行研究可以得到一個合理、 可行的生產(chǎn)工藝；名詞解釋對本指導原則中涉及的專有名詞進行解釋，以免引起歧義；參考文獻給出本指導原則所采用的文獻依據(jù)。