【正文】 楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 工藝數(shù)據(jù)報告參考格式： 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù) 指導原則 ww. 5u. ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 生產(chǎn)日期： 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制 備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 生產(chǎn)地點： 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞 選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 包 裝： 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐 階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 中間體：在原料藥 制備過程 中產(chǎn)生的、 通過進一步的化學反應 才能生成原料藥的化合物。 這里所述的雜質(zhì)不包括 終產(chǎn)品的 降解物。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ww. 5u. ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤 學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 原料藥制備工藝優(yōu)化與中試的主要任務是：（ 1）考核實驗室提供的工藝在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)；（ 2）確定所用起始原料、試劑 及 有機溶劑的規(guī)格或標準；（ 3）驗證 實驗室 工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟指標是否接近生產(chǎn)要求；（ 4）進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應和單元操作均應取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；（ 5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的 分析方法、 質(zhì)量標準；（ 6）根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術(shù)經(jīng)濟指標核算；（ 7）提 出 “三廢 ”的處理方案；（ 8）提出8 整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量等。有時，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要， 有必要對已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進行研究。 充分的數(shù)據(jù)報告也將有利于藥品評價者對原料藥制備工藝的評價 。有機溶劑選擇的詳細內(nèi)容 參見《 化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導原則 》 。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ww. . 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 對于通過微生物發(fā)酵或從動、植物中提取獲得的原料藥，經(jīng)對原 材料和工藝過程的可控性分析，綜合考慮成本、環(huán)保 要求 等，確定一條產(chǎn)品質(zhì)量可控、收率較高的工藝路線。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘 趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 設(shè)計合成路線：根據(jù)目標化合物的結(jié)構(gòu)特性，參考國內(nèi)外相關(guān)文獻，綜合分析，確定工藝 可行 、成本合理、收率相對較高的合成路線。研究的 一般過程為藥物研發(fā)者提供原料藥制備研究的通用規(guī)律，使藥物研發(fā)者對藥物研發(fā)過程有 一個 整體的認識 。概述就本指導原則起草的目的意義、適用范圍等方面進行介紹 。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物 原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段： 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ww. 5u. ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原 則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 確定目標化合物：通過文獻調(diào)研、藥效學篩選實驗或其它有關(guān)基礎(chǔ)研究工作，確定 擬 研發(fā)的 目標 化合物。 化學藥物原料藥 制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 對于新的 合成 化學實體，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮起始原料獲得的難易程度、合成步驟的長短、收率的高低以及 反應條件、 反應的后處理、環(huán)保要求等因素，確定合理的合 成路線；或者根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻報道進行綜合分析，確定適宜的合成方法。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料 藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 試劑和 溶劑的選擇：一般應選擇毒性較低的試劑 ， 避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時應對所用試劑、溶劑的毒性進行說明， 以 利于在生產(chǎn)過程中 對其 進行控制，有利于勞動保護。因此，在藥物研發(fā)過程中，研發(fā)者應積極主動收集有關(guān)的工藝研究數(shù)據(jù)，盡可能提供充分的原料藥制備數(shù)據(jù)的報告，并對此進行科學的分析，作出合理的結(jié)論 。對于一般中間體的要求可相對簡單，對其質(zhì)量可以進行定量控制。 化學藥物原料藥制備 和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 理化常數(shù) 測定 一般應包括：熔點、沸點、比旋度、溶解 度 等，并與文獻報道的有關(guān)數(shù)據(jù)比較。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月 目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 工藝的優(yōu)化與中試 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥 垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試是原料藥制備從實驗室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，是 考察 該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ww. 5u. ww. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 雜質(zhì)的分析 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及 募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 原料藥制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源，通過對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進行詳細的研究，藥物研發(fā)者可以對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)有全面的認識，為終產(chǎn)品的質(zhì)量研究提供信息 。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ww. 5u. ：【 H】 GPH21化學藥物原 料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 （四）名詞解釋 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧 尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 起始原料 ：是構(gòu)成原料藥分子部分結(jié)構(gòu)的化合物，能穩(wěn)定、批量生產(chǎn)且質(zhì)量可控。 中國醫(yī)藥科技出版社 ， 2020， 第一版 。 化學藥物原料藥制 備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 新結(jié)構(gòu)中間體：尚沒有文獻報道的中間體。在工藝研究中需對可能產(chǎn)生的 “三廢 ”進行考慮，盡可能避免使用有毒、 嚴重 污染環(huán)境的溶劑或試劑 ，應 結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂合理的 “三廢 ”處理方案。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 在工藝優(yōu)化和放大過程中，中試規(guī) 模的工藝在藥物 技術(shù) 評價中具有非常重要的意義，是評價原料藥制備工藝可行性、真實性的關(guān)鍵，是質(zhì)量研究的基礎(chǔ) 。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學 沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 理化常數(shù) 測定 一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解 度 等。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則二 ○○四年 十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 結(jié)構(gòu)研究：一般應進行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時進行二維相關(guān)譜）和質(zhì)譜等研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。工藝數(shù)據(jù)報告一般分為臨床研究和生產(chǎn)兩個階段，可采用表格的形式進行匯總，參考式樣見附件。 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技