【正文】 恢復(fù)，影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)部分或完全恢復(fù)或改善，以及病原菌部分或完全清除。如果上述情況是生理狀態(tài)下存在的，或其僅提示感染后狀態(tài)或基礎(chǔ)疾病，而不是提示活躍的感染，則也可認(rèn)為是臨床治愈 。 （ 2） 細(xì)菌學(xué)療效 細(xì)菌學(xué)療效是指在完成治療并經(jīng)過(guò)恰當(dāng)時(shí)間的隨訪后，根據(jù)確定的最終的微生物學(xué)轉(zhuǎn)歸情況及敏感性情況，包括對(duì)微生物檢查在治療前后的變化情況所進(jìn)行的分析和判斷，以及敏感性 26 測(cè)定結(jié)果的分析和判斷。一般而言，治療結(jié)束后的隨訪時(shí)間應(yīng)在試驗(yàn)藥物的組織濃度低于預(yù)期病原體的 MICs值后的至少 7天時(shí)，因此，對(duì)于大多數(shù)抗菌藥物 治療結(jié)束后隨訪時(shí)間點(diǎn) 應(yīng)在治療完成后的 7－ 14 天，對(duì)于完成治療后的數(shù)天內(nèi)組織的藥物濃度仍保持較高水平的藥物則應(yīng)在治療完成后的 14－ 21天。 在某些適應(yīng)癥中，臨床改善也是療效分類的一種，而臨床復(fù)發(fā)情況的觀察對(duì)療效的最終判斷也非常重要。同時(shí)，也要有充分的、及時(shí)的和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)察。 （ 7)安全性指標(biāo) 安全性評(píng)價(jià)根據(jù)的是不良事件和治療前后實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的變化情況，因此，對(duì)于臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查或其他特殊檢查，無(wú)論其程度是否嚴(yán)重以及與藥物是否有關(guān)，均應(yīng)詳細(xì)記錄其性質(zhì)、表現(xiàn)及處理經(jīng)過(guò)， 并隨訪至恢復(fù)正?；蚧€水平為止。 Ⅳ .其他炎癥標(biāo)志物 可以使用的能夠反映臨床治療反應(yīng)的其他標(biāo)志物取決于感染的部位和感染的病原體。 Ⅵ .其他項(xiàng)目 感染性疾病的癥狀和體征是多樣的，需要結(jié)合具體病種特點(diǎn)來(lái)確定特異性的項(xiàng)目。 抗菌藥物的療效指標(biāo)如下： ①臨床療效指標(biāo) 臨床療效指定為臨床治愈和臨床無(wú)效。對(duì)于可能有遠(yuǎn)期安 21 全性問(wèn)題的藥物，必須相應(yīng)延長(zhǎng)隨訪期，以最大程度地保護(hù)受試者的利益。 上述癥狀及體征的觀察時(shí)間點(diǎn)為用藥前、治療期間、治療結(jié)束時(shí)（用藥結(jié)束后 24小時(shí)內(nèi)）和隨訪期間。 20 抗菌藥物臨床試驗(yàn)中不得合并使用其他抗菌藥物，以及有可能增加抗菌藥物抗菌作用的對(duì)癥治療用藥。 ② 給藥方案 Ⅰ .給藥途徑和方法 試驗(yàn)藥給藥方案的選擇應(yīng)當(dāng)考慮藥學(xué)、微生物學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)以及所研究的疾病和試驗(yàn)人群等方面的研究結(jié)果。 。 ，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并緊密結(jié)合臨床前研究，推測(cè)的可能病原菌應(yīng)在試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物的抗菌譜范 圍內(nèi)，且根據(jù)具體病種的不同，病原菌培養(yǎng)應(yīng)達(dá)到一定的要求。 在 罕見(jiàn)的情況下，如果必須選擇 妊娠婦女進(jìn)行臨床試驗(yàn)，則必須特別注意隨妊娠生理變化基線實(shí)驗(yàn)室參數(shù)所發(fā)生的變化，必須要考慮給予患者其他保護(hù)措施，積極獲取有關(guān)妊娠婦女和胎兒安全性信息，包括隨訪至分娩并查明胎兒和新生兒的結(jié)果。 2）設(shè)計(jì)要求 （ 1）抗菌譜的選擇 臨床試驗(yàn)對(duì)于抗菌譜的選擇應(yīng)當(dāng)以臨 床前藥理學(xué)試驗(yàn)為依據(jù)，應(yīng)當(dāng)選擇藥物能產(chǎn)生抗菌作用的菌譜。一般情況下，應(yīng)選擇 不同地區(qū)的至少 3－ 5個(gè)中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)。樣本量主要根據(jù)試驗(yàn)的主要指標(biāo)來(lái)確定，設(shè)計(jì)類型、主要指標(biāo)的性質(zhì)、臨床公認(rèn)的有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn) 假設(shè)、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤的概率等都對(duì)樣本量產(chǎn)生影響。 （ 8）耐藥性 應(yīng)當(dāng)從用細(xì)菌種的鑒定、藥物敏感試驗(yàn)等的描述來(lái)闡述細(xì)菌耐藥性。 （ 7）菌種的分組和特殊菌株的統(tǒng)計(jì) 14 在評(píng)價(jià)細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果和臨床療效時(shí)，采用以下的方法可以提高臨床相關(guān)性的評(píng)價(jià)： ①按范圍更廣的病原菌分類（例如革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性） 核對(duì)感染，并按種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 (5)菌株的保存與運(yùn)輸 臨床試驗(yàn)中分離的北認(rèn)為屬于病原菌的菌株應(yīng)當(dāng)選用相應(yīng)的條件保存和運(yùn)輸。 2)實(shí)驗(yàn)程序 試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)列出標(biāo)本采集、運(yùn)送、分離、鑒定、藥敏試驗(yàn)、保存、運(yùn)輸和質(zhì)量控制等的要求，具體如下： (1)標(biāo)本采集的時(shí)限 13 方案中應(yīng)當(dāng)確定研究藥物給藥前和給藥后多長(zhǎng)時(shí)間采集標(biāo)本。任何涉及藥物安全有效性的每一個(gè)關(guān)鍵性的問(wèn)題都需要通過(guò)確證性試驗(yàn)予以進(jìn)行充分的回答。藥效學(xué)變量（例如 AUC/MIC、 Cmax/MIC、 TMIC）的選擇將取決于抗菌作用的機(jī)制。 抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)內(nèi)容及要求詳見(jiàn)《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究 技術(shù)指導(dǎo)原則》，但要更加關(guān)注抗菌藥物的特點(diǎn)。 觀察時(shí)間：受試前 1 日觀察上述全部項(xiàng)目，受試后觀察時(shí)間根據(jù)給藥途徑而定，一般要求如下： 口服或肌注給藥：根據(jù)藥物臨床前的藥理毒理及藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果、已有的試驗(yàn)結(jié)果和不同類別藥物的特點(diǎn)對(duì)各觀察指標(biāo)制訂各自的觀察時(shí)間，并說(shuō)明依據(jù)。 每名受試者只能接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)，不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)或連續(xù)給藥，不得多個(gè)劑量組同時(shí)進(jìn)行。 ②最大劑量： 最大劑量的確定并無(wú)明確的規(guī)定，一般是根據(jù)藥理學(xué)和毒理學(xué)的研究結(jié)果，參考同類藥物的 臨床最大耐受劑量而選擇一個(gè)預(yù)期劑量，一般為可逆性毒性劑量的 1/10，并應(yīng)超過(guò)臨床預(yù)期治療劑量。老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女一般不宜作為受試者。 感染性疾病治療有著明確的針對(duì)性，抗菌藥物臨床試驗(yàn)要特別保證患者的及時(shí)和有效治療，要具體問(wèn)題具體處理，并必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。 8．耐藥性及其形成機(jī)理 抗菌藥物的耐藥性及其形成機(jī)理對(duì)于評(píng)價(jià)抗菌藥物有著極重要的價(jià)值， 要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng) 的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，要分析試驗(yàn)結(jié)果，包括是否已產(chǎn)生耐藥性、耐藥菌的具體種屬、耐藥機(jī)制、與同類藥物的交叉耐藥情況、對(duì)臨床療效的影響等等。 2．作用機(jī)制 抗菌藥物的作用機(jī)制與其抗菌活性及臨床應(yīng)用等有密切關(guān)系，要全面了解其作用機(jī)制及影響因素等。 抗菌藥物的臨床試驗(yàn)要體現(xiàn)抗菌藥物自身的特點(diǎn)，要探索其殺滅或抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的能力，要確認(rèn)其對(duì)疾病的治療作用，因此，既要反映藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌作用及效果，也要反映機(jī)體對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)作用，以及 藥物對(duì)機(jī)體感染的療效和不良影響。廣義的抗生素是指在低濃度下能選擇性地抑制和殺傷他種微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌）或腫瘤細(xì)胞的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物和采用微生物學(xué)等方法制成的同類化合物與結(jié)構(gòu)修飾物。 本指導(dǎo)原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細(xì)菌作用的藥物。 本指導(dǎo)原則闡明了抗菌藥物臨床試驗(yàn)前提和基本要求，主要用于全身用藥的創(chuàng)新性 抗菌藥物的臨 床試驗(yàn)，其他 創(chuàng)新性 抗菌藥物 也可參照?qǐng)?zhí)行。 4． 最小殺菌濃度 最小殺菌濃度是反映抗菌活性的重要指標(biāo)，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，分析試驗(yàn)結(jié)果，如 90%殺菌濃度（ 90% Minimal bactericidal Concentration,MBC90）。當(dāng)目標(biāo)病原被吞噬但不被宿主防御機(jī)制殺滅時(shí)， 這一信息有價(jià)值。早期試驗(yàn)的規(guī)模較小，側(cè)重于探索病種、用藥劑量和用法，為后期大規(guī)模、目的性明確的臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。如果臨床前藥理毒理研究結(jié)果表明藥物是十分安全的，則最低劑量可為預(yù)期常規(guī)治療劑量的 1/5。對(duì)于毒性較小者可少設(shè)幾個(gè)組，對(duì)于作用較強(qiáng)、毒性較大者，則應(yīng)縮小劑距多設(shè)幾個(gè)組。此時(shí)，前一組劑量即為耐受劑量。 當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查等異常時(shí)，需追蹤至不良反應(yīng)消失以及實(shí)驗(yàn)室檢查等恢 復(fù)正常為止。 （三）藥代動(dòng)力學(xué) /藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) (PK/PD) 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)可以闡明藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律，充分反映特定部位藥物濃度與持續(xù)時(shí)間的動(dòng) 態(tài)關(guān)系，但不能反映藥代參數(shù)與抗菌作用之間的關(guān)系。 （四） 探索和確證臨床試驗(yàn) 1．目的及內(nèi)容 臨床試驗(yàn)的目的是探索并確證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的療效和安全性， 評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)提供 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證程序以及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以備審核。 標(biāo)本應(yīng)當(dāng)盡快運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)當(dāng)確定標(biāo)準(zhǔn)的保存條件和運(yùn)送方法。 藥物敏感試驗(yàn)常用的測(cè)定方法如 下： ①紙片法 紙片法的操作必須遵循標(biāo)準(zhǔn)化的指南。 ③對(duì)是否產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶進(jìn)行分析，特別是β內(nèi)酰胺類抗菌藥物。 (9)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中體外藥敏的重復(fù)性和準(zhǔn)確性很重要，臨床試驗(yàn)的微生物實(shí)驗(yàn)檢查應(yīng)建立相適應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)， 檢測(cè)程序應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)要求。這種調(diào)整對(duì)于初步的或者建立在許多不確定信息基礎(chǔ)上的臨床試驗(yàn)尤為重要。 ⑤試驗(yàn)數(shù)據(jù)管 理 臨床試驗(yàn)結(jié)果的價(jià)值有賴于對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的管理，應(yīng)當(dāng)用適當(dāng)?shù)某绦蚪⒃囼?yàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)管理 16 系統(tǒng)，使數(shù)據(jù)迅速、完整、無(wú)誤地納入，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，并保證數(shù)據(jù)庫(kù)的保密性。 （ 3）研究人群及受試者選擇 ①研究人群選擇 為了保證臨床試驗(yàn)的受試者為同 質(zhì)人群，對(duì)研究人群有一定的選擇。 48小時(shí)尚 未用過(guò)有效抗菌藥物，或曾用過(guò)抗菌藥物但仍有明顯的感染指征者。應(yīng)特別注意培養(yǎng)所得的細(xì)菌種類及株數(shù)是最終確定適應(yīng)癥的重要參數(shù)，也是說(shuō)明書的重要撰寫依據(jù)。 ，研究者認(rèn)為將無(wú)法評(píng)價(jià)療效或不大可能完成預(yù)期的療程和隨訪的患者。肌肉注射 /靜脈給藥（滴注或注射）應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明藥物 的配制情況，明確給藥部位，靜脈給藥應(yīng)注明給藥持續(xù)時(shí)間。觀察指標(biāo)以客觀指標(biāo)為依據(jù)。 特殊檢查應(yīng)根據(jù)需要確定檢查時(shí)間。 各中心對(duì)其所得到的臨床分離株先進(jìn)行紙片法藥敏測(cè)定，并保管細(xì)菌至臨床試驗(yàn)結(jié)束后由中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一進(jìn)行鑒定和 MIC測(cè)定。 Ⅱ .痰液 檢查痰液可 以提供有關(guān)呼吸道感染治療反應(yīng)方面有用的半定量信息，應(yīng)當(dāng)采用事先制定的標(biāo)準(zhǔn)定期檢查痰的膿性，包括顏色、粘度和顯微鏡每個(gè) 100 倍視野下中性粒細(xì)胞的數(shù)量。 Ⅱ .白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類 體液中白細(xì)胞（ WBC）計(jì)數(shù)和分類常常有助于確定臨床