【正文】 恢復(fù)，影像學(xué)和實驗室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)部分或完全恢復(fù)或改善，以及病原菌部分或完全清除。如果上述情況是生理狀態(tài)下存在的，或其僅提示感染后狀態(tài)或基礎(chǔ)疾病，而不是提示活躍的感染，則也可認(rèn)為是臨床治愈 。 （ 2） 細(xì)菌學(xué)療效 細(xì)菌學(xué)療效是指在完成治療并經(jīng)過恰當(dāng)時間的隨訪后，根據(jù)確定的最終的微生物學(xué)轉(zhuǎn)歸情況及敏感性情況，包括對微生物檢查在治療前后的變化情況所進行的分析和判斷，以及敏感性 26 測定結(jié)果的分析和判斷。一般而言，治療結(jié)束后的隨訪時間應(yīng)在試驗藥物的組織濃度低于預(yù)期病原體的 MICs值后的至少 7天時，因此，對于大多數(shù)抗菌藥物 治療結(jié)束后隨訪時間點 應(yīng)在治療完成后的 7－ 14 天，對于完成治療后的數(shù)天內(nèi)組織的藥物濃度仍保持較高水平的藥物則應(yīng)在治療完成后的 14－ 21天。 在某些適應(yīng)癥中，臨床改善也是療效分類的一種，而臨床復(fù)發(fā)情況的觀察對療效的最終判斷也非常重要。同時，也要有充分的、及時的和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)察。 （ 7)安全性指標(biāo) 安全性評價根據(jù)的是不良事件和治療前后實驗室結(jié)果的變化情況，因此，對于臨床試驗中出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實驗室檢查或其他特殊檢查，無論其程度是否嚴(yán)重以及與藥物是否有關(guān)，均應(yīng)詳細(xì)記錄其性質(zhì)、表現(xiàn)及處理經(jīng)過， 并隨訪至恢復(fù)正常或基線水平為止。 Ⅳ .其他炎癥標(biāo)志物 可以使用的能夠反映臨床治療反應(yīng)的其他標(biāo)志物取決于感染的部位和感染的病原體。 Ⅵ .其他項目 感染性疾病的癥狀和體征是多樣的，需要結(jié)合具體病種特點來確定特異性的項目。 抗菌藥物的療效指標(biāo)如下： ①臨床療效指標(biāo) 臨床療效指定為臨床治愈和臨床無效。對于可能有遠(yuǎn)期安 21 全性問題的藥物，必須相應(yīng)延長隨訪期，以最大程度地保護受試者的利益。 上述癥狀及體征的觀察時間點為用藥前、治療期間、治療結(jié)束時（用藥結(jié)束后 24小時內(nèi)）和隨訪期間。 20 抗菌藥物臨床試驗中不得合并使用其他抗菌藥物，以及有可能增加抗菌藥物抗菌作用的對癥治療用藥。 ② 給藥方案 Ⅰ .給藥途徑和方法 試驗藥給藥方案的選擇應(yīng)當(dāng)考慮藥學(xué)、微生物學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)以及所研究的疾病和試驗人群等方面的研究結(jié)果。 。 ，根據(jù)臨床經(jīng)驗并緊密結(jié)合臨床前研究，推測的可能病原菌應(yīng)在試驗藥物和對照藥物的抗菌譜范 圍內(nèi)，且根據(jù)具體病種的不同，病原菌培養(yǎng)應(yīng)達到一定的要求。 在 罕見的情況下，如果必須選擇 妊娠婦女進行臨床試驗，則必須特別注意隨妊娠生理變化基線實驗室參數(shù)所發(fā)生的變化，必須要考慮給予患者其他保護措施，積極獲取有關(guān)妊娠婦女和胎兒安全性信息，包括隨訪至分娩并查明胎兒和新生兒的結(jié)果。 2）設(shè)計要求 （ 1）抗菌譜的選擇 臨床試驗對于抗菌譜的選擇應(yīng)當(dāng)以臨 床前藥理學(xué)試驗為依據(jù)，應(yīng)當(dāng)選擇藥物能產(chǎn)生抗菌作用的菌譜。一般情況下，應(yīng)選擇 不同地區(qū)的至少 3－ 5個中心進行臨床試驗。樣本量主要根據(jù)試驗的主要指標(biāo)來確定，設(shè)計類型、主要指標(biāo)的性質(zhì)、臨床公認(rèn)的有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗 假設(shè)、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤的概率等都對樣本量產(chǎn)生影響。 （ 8）耐藥性 應(yīng)當(dāng)從用細(xì)菌種的鑒定、藥物敏感試驗等的描述來闡述細(xì)菌耐藥性。 （ 7）菌種的分組和特殊菌株的統(tǒng)計 14 在評價細(xì)菌實驗室檢測結(jié)果和臨床療效時，采用以下的方法可以提高臨床相關(guān)性的評價： ①按范圍更廣的病原菌分類（例如革蘭陽性和革蘭陰性） 核對感染，并按種進行統(tǒng)計。 (5)菌株的保存與運輸 臨床試驗中分離的北認(rèn)為屬于病原菌的菌株應(yīng)當(dāng)選用相應(yīng)的條件保存和運輸。 2)實驗程序 試驗方案應(yīng)當(dāng)列出標(biāo)本采集、運送、分離、鑒定、藥敏試驗、保存、運輸和質(zhì)量控制等的要求，具體如下： (1)標(biāo)本采集的時限 13 方案中應(yīng)當(dāng)確定研究藥物給藥前和給藥后多長時間采集標(biāo)本。任何涉及藥物安全有效性的每一個關(guān)鍵性的問題都需要通過確證性試驗予以進行充分的回答。藥效學(xué)變量（例如 AUC/MIC、 Cmax/MIC、 TMIC）的選擇將取決于抗菌作用的機制。 抗菌藥物的藥代動力學(xué)試驗內(nèi)容及要求詳見《化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究 技術(shù)指導(dǎo)原則》，但要更加關(guān)注抗菌藥物的特點。 觀察時間：受試前 1 日觀察上述全部項目，受試后觀察時間根據(jù)給藥途徑而定，一般要求如下： 口服或肌注給藥：根據(jù)藥物臨床前的藥理毒理及藥代動力學(xué)研究結(jié)果、已有的試驗結(jié)果和不同類別藥物的特點對各觀察指標(biāo)制訂各自的觀察時間，并說明依據(jù)。 每名受試者只能接受一個劑量的試驗，不得對同一受試者進行劑量遞增試驗或連續(xù)給藥，不得多個劑量組同時進行。 ②最大劑量： 最大劑量的確定并無明確的規(guī)定，一般是根據(jù)藥理學(xué)和毒理學(xué)的研究結(jié)果，參考同類藥物的 臨床最大耐受劑量而選擇一個預(yù)期劑量，一般為可逆性毒性劑量的 1/10，并應(yīng)超過臨床預(yù)期治療劑量。老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女一般不宜作為受試者。 感染性疾病治療有著明確的針對性，抗菌藥物臨床試驗要特別保證患者的及時和有效治療，要具體問題具體處理，并必須獲得倫理委員會的批準(zhǔn)。 8．耐藥性及其形成機理 抗菌藥物的耐藥性及其形成機理對于評價抗菌藥物有著極重要的價值， 要對其試驗方法和質(zhì)量控制有相應(yīng) 的認(rèn)識，了解所建立的試驗方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，要分析試驗結(jié)果，包括是否已產(chǎn)生耐藥性、耐藥菌的具體種屬、耐藥機制、與同類藥物的交叉耐藥情況、對臨床療效的影響等等。 2．作用機制 抗菌藥物的作用機制與其抗菌活性及臨床應(yīng)用等有密切關(guān)系，要全面了解其作用機制及影響因素等。 抗菌藥物的臨床試驗要體現(xiàn)抗菌藥物自身的特點，要探索其殺滅或抑制細(xì)菌生長的能力，要確認(rèn)其對疾病的治療作用，因此，既要反映藥物對細(xì)菌的抗菌作用及效果，也要反映機體對藥物的藥代動力學(xué)作用，以及 藥物對機體感染的療效和不良影響。廣義的抗生素是指在低濃度下能選擇性地抑制和殺傷他種微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌）或腫瘤細(xì)胞的微生物次級代謝產(chǎn)物和采用微生物學(xué)等方法制成的同類化合物與結(jié)構(gòu)修飾物。 本指導(dǎo)原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細(xì)菌作用的藥物。 本指導(dǎo)原則闡明了抗菌藥物臨床試驗前提和基本要求，主要用于全身用藥的創(chuàng)新性 抗菌藥物的臨 床試驗，其他 創(chuàng)新性 抗菌藥物 也可參照執(zhí)行。 4． 最小殺菌濃度 最小殺菌濃度是反映抗菌活性的重要指標(biāo)，要對其試驗方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識，了解所建立的試驗方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，分析試驗結(jié)果，如 90%殺菌濃度（ 90% Minimal bactericidal Concentration,MBC90）。當(dāng)目標(biāo)病原被吞噬但不被宿主防御機制殺滅時， 這一信息有價值。早期試驗的規(guī)模較小，側(cè)重于探索病種、用藥劑量和用法，為后期大規(guī)模、目的性明確的臨床試驗提供依據(jù)。如果臨床前藥理毒理研究結(jié)果表明藥物是十分安全的，則最低劑量可為預(yù)期常規(guī)治療劑量的 1/5。對于毒性較小者可少設(shè)幾個組，對于作用較強、毒性較大者，則應(yīng)縮小劑距多設(shè)幾個組。此時，前一組劑量即為耐受劑量。 當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)或?qū)嶒炇覚z查等異常時，需追蹤至不良反應(yīng)消失以及實驗室檢查等恢 復(fù)正常為止。 （三）藥代動力學(xué) /藥效動力學(xué)試驗 (PK/PD) 藥代動力學(xué)試驗可以闡明藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律，充分反映特定部位藥物濃度與持續(xù)時間的動 態(tài)關(guān)系，但不能反映藥代參數(shù)與抗菌作用之間的關(guān)系。 （四） 探索和確證臨床試驗 1．目的及內(nèi)容 臨床試驗的目的是探索并確證藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的療效和安全性， 評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。實驗室應(yīng)當(dāng)提供 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證程序以及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以備審核。 標(biāo)本應(yīng)當(dāng)盡快運送到實驗室，應(yīng)當(dāng)確定標(biāo)準(zhǔn)的保存條件和運送方法。 藥物敏感試驗常用的測定方法如 下： ①紙片法 紙片法的操作必須遵循標(biāo)準(zhǔn)化的指南。 ③對是否產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶進行分析，特別是β內(nèi)酰胺類抗菌藥物。 (9)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)對于監(jiān)測臨床試驗中體外藥敏的重復(fù)性和準(zhǔn)確性很重要，臨床試驗的微生物實驗檢查應(yīng)建立相適應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)， 檢測程序應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)要求。這種調(diào)整對于初步的或者建立在許多不確定信息基礎(chǔ)上的臨床試驗尤為重要。 ⑤試驗數(shù)據(jù)管 理 臨床試驗結(jié)果的價值有賴于對試驗數(shù)據(jù)的管理，應(yīng)當(dāng)用適當(dāng)?shù)某绦蚪⒃囼灥臄?shù)據(jù)庫管理 16 系統(tǒng)，使數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入，對數(shù)據(jù)進行審核，并保證數(shù)據(jù)庫的保密性。 （ 3）研究人群及受試者選擇 ①研究人群選擇 為了保證臨床試驗的受試者為同 質(zhì)人群，對研究人群有一定的選擇。 48小時尚 未用過有效抗菌藥物，或曾用過抗菌藥物但仍有明顯的感染指征者。應(yīng)特別注意培養(yǎng)所得的細(xì)菌種類及株數(shù)是最終確定適應(yīng)癥的重要參數(shù)，也是說明書的重要撰寫依據(jù)。 ，研究者認(rèn)為將無法評價療效或不大可能完成預(yù)期的療程和隨訪的患者。肌肉注射 /靜脈給藥（滴注或注射）應(yīng)詳細(xì)說明藥物 的配制情況，明確給藥部位，靜脈給藥應(yīng)注明給藥持續(xù)時間。觀察指標(biāo)以客觀指標(biāo)為依據(jù)。 特殊檢查應(yīng)根據(jù)需要確定檢查時間。 各中心對其所得到的臨床分離株先進行紙片法藥敏測定，并保管細(xì)菌至臨床試驗結(jié)束后由中心實驗室統(tǒng)一進行鑒定和 MIC測定。 Ⅱ .痰液 檢查痰液可 以提供有關(guān)呼吸道感染治療反應(yīng)方面有用的半定量信息，應(yīng)當(dāng)采用事先制定的標(biāo)準(zhǔn)定期檢查痰的膿性，包括顏色、粘度和顯微鏡每個 100 倍視野下中性粒細(xì)胞的數(shù)量。 Ⅱ .白細(xì)胞計數(shù)和分類 體液中白細(xì)胞（ WBC）計數(shù)和分類常常有助于確定臨床