【正文】 單元反應(yīng)的放大系數(shù)？ ? 終產(chǎn)品批量： 小劑量品種達(dá)到單劑量的 10000倍以上 大劑量品種的終產(chǎn)品產(chǎn)量達(dá)到公斤級(jí)，如頭孢類 ? 單元反應(yīng)體積不小于 20立升 設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇與確定 ?按小試對(duì)各步單元反應(yīng)及單元操作的內(nèi)容物所進(jìn)行的腐蝕試驗(yàn)和對(duì)傳熱的要求，選定各單元反應(yīng)使用的反應(yīng)釜的材質(zhì)，如搪玻璃（氫氟酸、強(qiáng)堿）不銹鋼 ?反應(yīng)釜或單元操作所需的熱傳導(dǎo)的要求，選擇相應(yīng)的加熱劑或冷卻劑的類型 ?按放大系數(shù)確定相應(yīng)設(shè)備的容量，選定反應(yīng)釜和各單元操作的設(shè)備的型號(hào) 攪拌器類型及攪拌速度的選擇與確定 按 反應(yīng)的均相、非均相等反應(yīng)物料的性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)及小試工藝考察中對(duì)反應(yīng)液混合要求的認(rèn)知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過(guò)中試考察攪拌對(duì)反應(yīng)的影響確定攪拌的型號(hào)及轉(zhuǎn)速（推進(jìn)式、渦輪式、漿式、錨式、框式、螺式 ) 反應(yīng)釜傳熱面積的調(diào)整 ? 對(duì)熱敏反應(yīng)或?qū)ι郎亍⒔禍貢r(shí)間要求苛刻的反應(yīng)按中試實(shí)際情況，如反應(yīng)釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時(shí)，則需用反應(yīng)釜內(nèi)臵排管或蛇管的方式來(lái)調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝的要求。 ※ 應(yīng)有 “三廢”處理建議方案，對(duì)有化學(xué)反應(yīng)活性的廢料一定要消除反應(yīng)活性后方可丟棄給“三廢”處理部門。 ※準(zhǔn)備好有關(guān)文件，如生產(chǎn)操作 SOP、工藝規(guī)程、空白批記錄、有關(guān)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn) SOP、工藝驗(yàn)證方案。報(bào)告應(yīng)對(duì)所得數(shù)據(jù)匯總并分析，評(píng)價(jià)任何預(yù)期之外的觀察結(jié)果以及方案中沒(méi)有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)，討論總結(jié)不符合項(xiàng)以及其他相關(guān)信息。監(jiān)控和檢測(cè)的水平應(yīng)足以確認(rèn)加工批號(hào)產(chǎn)品的質(zhì)量均一性?？茖W(xué)委員會(huì)還應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案進(jìn)行審查并出具報(bào)告。鼓勵(lì)在藥品研發(fā)和生產(chǎn)轉(zhuǎn)移過(guò)程中確定設(shè)計(jì)空間，這可給生產(chǎn)企業(yè)帶來(lái)更大的技術(shù)革新空間，也可節(jié)省因頻繁進(jìn)行變更注冊(cè)所消耗的大量資源。與待轉(zhuǎn)移藥品相適應(yīng)的公用系統(tǒng)在轉(zhuǎn)移過(guò)程中必須加以考慮。 評(píng)估研發(fā)階段的檢驗(yàn)方法在商業(yè)化生產(chǎn)工廠的適應(yīng)性。 工藝驗(yàn)證方案與報(bào)告 清潔驗(yàn)證方案與報(bào)告 技術(shù)轉(zhuǎn)移匯總報(bào)告 所有文件應(yīng)有專人整理、保管，并在項(xiàng)目結(jié)束后歸檔保存。項(xiàng)目確立后首先確定項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和項(xiàng)目組成員。若待轉(zhuǎn)移藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境或介質(zhì)，現(xiàn)條件下不能提供，則工程部需參與到項(xiàng)目中，確認(rèn)對(duì)現(xiàn)有設(shè)施、設(shè)備是否需要進(jìn)行改進(jìn)、改建。其職責(zé)包括但不限于： 代表接收方與生產(chǎn)方簽訂技術(shù)轉(zhuǎn)移合同 ； 組成項(xiàng)目組，制定項(xiàng)目計(jì)劃和預(yù)算 ； 領(lǐng)導(dǎo)項(xiàng)目組，從總體上把握整個(gè)項(xiàng)目的進(jìn)展和預(yù)算控制 ； 負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移方提供所有技術(shù)資料、樣品、原輔料（必要時(shí)）的接收 ； 負(fù)責(zé)將整個(gè)項(xiàng)目分為若干子項(xiàng)目，分配給相關(guān)人員，并監(jiān)督執(zhí)行 ； 協(xié)調(diào)并跟蹤各子項(xiàng)目進(jìn)程，必要時(shí)向轉(zhuǎn)移方提出技術(shù)培訓(xùn)的要求 ； 負(fù)責(zé)技術(shù)評(píng)估 /風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告、技術(shù)轉(zhuǎn)移方案與報(bào)告的批準(zhǔn) 。轉(zhuǎn)移小組的構(gòu)成應(yīng)包括，但不限于下列方面： 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：質(zhì)量副總 項(xiàng)目經(jīng)理：原料廠生產(chǎn)總監(jiān) 合成工藝負(fù)責(zé)人： 研究開(kāi)發(fā)部門（轉(zhuǎn)移方） 分析負(fù)責(zé)人：質(zhì)量部經(jīng)理 物料采購(gòu)負(fù)責(zé)人：采購(gòu)部經(jīng)理 生產(chǎn)部門（接收方） 質(zhì)量部門（接收方） 工程部（如適用）（接收方） 2 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 任職資格工作職責(zé) 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)具有豐富的生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，一般由質(zhì)量管理部門的資深人員擔(dān)任。 工程部（如適用） 工程部主要負(fù)責(zé)提供產(chǎn)品生產(chǎn)所必需的環(huán)境、介質(zhì)等。 進(jìn)行 中試的條件 ?產(chǎn)品的合成路線已確定 ?小試的工藝考察已完成 ?對(duì)成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定 ?小試的 3~5批穩(wěn)定性試驗(yàn)說(shuō)明該小試工藝可行、穩(wěn)定 ?必要的材質(zhì)腐蝕性試驗(yàn)已經(jīng)完成 ?已建立原料、中間體、產(chǎn)品的質(zhì)控方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 技術(shù)轉(zhuǎn)移要 實(shí)現(xiàn)的目標(biāo) ? 制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程 (草案 ) ? 證明各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件及操作過(guò)程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性 ? 產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)能為市場(chǎng)所接受 ? 三廢處理方案及措施能為環(huán)保部門所接受 ? 安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受 ? 提供的勞動(dòng)安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門接受 API生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程 API生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移可通過(guò)項(xiàng)目管理的方式進(jìn)行。如：設(shè)備設(shè)施確認(rèn)方案與報(bào)告、處方轉(zhuǎn)移方案與報(bào)告、工藝步驟轉(zhuǎn)移方案與報(bào)告、檢驗(yàn)方法轉(zhuǎn)移方案與報(bào)告等等。 10 工藝轉(zhuǎn)移 廠方要求與設(shè)備清單 公用設(shè)施要求 設(shè)備流程圖 設(shè)備參數(shù)及工藝要求參數(shù) 生產(chǎn)環(huán)境評(píng)估、交叉污染 高致敏、細(xì)胞毒、高活性、特殊溫度控制 10 工藝轉(zhuǎn)移 物料清單與規(guī)格 試劑規(guī)格（水分、氧化物、穩(wěn)定劑、基因毒性）； 關(guān)鍵原料（原料中的雜質(zhì)對(duì)成品質(zhì)量的影響） 中間體（純度 /含量，雜質(zhì)限度及影響）； API工作標(biāo)準(zhǔn)、代表工藝樣品； 內(nèi)外包材（相容性數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）； 工藝輔助耗材（濾布濾芯取樣器材）； MSDS； 供應(yīng)商評(píng)估（是否生產(chǎn)廠家、單一供應(yīng)商、供貨協(xié)議） 1 工藝知識(shí)轉(zhuǎn)移 1 配方、工藝描述、收率、物料平衡 關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù) IPC與取樣點(diǎn)、反應(yīng)趨勢(shì) 每個(gè)單元反應(yīng)雜質(zhì)來(lái)源、去向、反應(yīng)機(jī)理 基因毒性、重金屬催化劑 強(qiáng)降解與初步加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 與原研廠的對(duì)比研究（通用名稱） 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制策略 1 工藝知識(shí)轉(zhuǎn)移 2 專利評(píng)估報(bào)告、是否最優(yōu)路線 是否有全面的 QbD，是否最優(yōu)的反應(yīng)試劑，配方 1 溶劑、溫度、時(shí)間、收率、環(huán)保處理、工藝安全、繼續(xù)研究提高的方向 1 多晶型現(xiàn)象 1 100g到公斤級(jí)的放大效應(yīng) 1 回收溶劑、重結(jié)晶、回收物料工藝 1 溶解性報(bào)告 1 清洗方法 — 清潔驗(yàn)證方案 1 工藝知識(shí)轉(zhuǎn)移 3 菌種的復(fù)壯 水的影響 營(yíng)養(yǎng)基的不同 分離填料的不同 裝備柱分配模式的不同 凍干曲線、凍干能力、裝樣模式與裝樣量 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù) 微生物檢測(cè)方法（無(wú)菌） 1 分析方法轉(zhuǎn)移 分析方法驗(yàn)證報(bào)告 設(shè)備清單（檢測(cè)設(shè)備、耗材、配件） 物料清單和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 試劑規(guī)格與對(duì)照品 中間體規(guī)格與對(duì)照品 API規(guī)格與對(duì)照品 雜質(zhì)對(duì)照品