【正文】 ? 新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗數(shù)據(jù)表明其可適用于生產(chǎn)工藝，則兩者可以混合。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 1批生產(chǎn)記錄的審核與管理 ? 每一個中間體和原料藥都應有批生產(chǎn)記錄，包括每一批生產(chǎn)和控制相關的完整資料。 ? 應采取必要的措施來防止去除和滅活病毒操作后可能的病毒污染。環(huán)境控制的合格標準和監(jiān)控頻率應根據(jù)生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)條件（敞口、密閉或封閉系統(tǒng)）確定。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 應對關鍵的運行參數(shù)（如溫度、 pH、攪拌速度、充氣、壓力）進行監(jiān)測，確保與規(guī)定的工藝一致。在處理所生產(chǎn)物料時應考慮此評估結(jié)論。 ? 如果設備用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品，可能需要采用額外的控制手段，如使用專用的層析樹脂，或進行額外檢測。如原料藥有微生物控制的要求，應制訂并符合總菌落數(shù)和有害微生物的控制限度標準。 ? 正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，以進一步確認有效期。 3/5/2023 Importance of Impurities to API Production API生產(chǎn)中雜質(zhì)的重要性 ? Generally more potential residues or contaminants in API production than dosage form production 一般而言 ,API生產(chǎn)比制劑生產(chǎn)有更多潛在殘留和污染的可能。 3/5/2023 質(zhì)量控制與質(zhì)量管理 ? 對于無菌原料藥還應檢查 ? 效價測定室與微生物限度室是否嚴格分開，微生物限度室和陽性對照室是否在１萬級背景 100級層流下，共用空調(diào)系統(tǒng)時，陽性對照室是否全排； ? 培養(yǎng)劑的配制、滅菌、和使用記錄是否完整和可追溯；無菌培養(yǎng)記錄的時間和溫度是否完整和可追溯；已滅菌培養(yǎng)劑是否做無菌檢查和靈敏度檢查 。 ? At least 27 people died from EMS directly or indirectly 直接或間接地 ,有至少 27人死于 EMS。 3/5/2023 API中的雜質(zhì) ? Impurity profile for API API的雜質(zhì)概況 – pared at appropriate intervals vs profile in regulatory submission or historical data 定期與注冊的雜質(zhì)概況或歷史數(shù)據(jù)對比。 3/5/2023 質(zhì)量控制與質(zhì)量管理 ? 應定期將雜質(zhì)分布圖與注冊申報中的雜質(zhì)情況，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)比較，以查明原料、設備運行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的修訂所致原料藥的變化。 ? 原料藥質(zhì)量標準 ? 應根據(jù)生產(chǎn)工藝的可接受標準及其一致性來制訂合適的原料藥質(zhì)量標準。如果中間產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量能得到保證，也可采用連續(xù)多批生產(chǎn)不清潔的方法。該規(guī)程應包括確定污染對產(chǎn)品質(zhì)量的影響、消除污染使設備恢復到可用于后續(xù)批次生產(chǎn)的條件。 ? 當微生物污染可能危及原料藥質(zhì)量時，敞口容器的操作應在生物安全柜或相似的控制環(huán)境下進行。包括由小瓶菌種取出至生產(chǎn)使用的菌種培養(yǎng)或發(fā)酵過程。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 原料藥批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容應包括： ? 產(chǎn)品品名、規(guī)格（執(zhí)行的質(zhì)量標準）、批號、執(zhí)行工藝規(guī)程（或 SOP）編號、生產(chǎn)日期、批產(chǎn)量、生產(chǎn)前檢查記錄（清潔衛(wèi)生、設備狀況、文件、清場合格證、環(huán)境參數(shù)記錄等）、物料核對及稱量復核記錄、使用的主要設備及參數(shù)設置核對記錄、關鍵工藝參數(shù)記錄（溫度、壓力、反應時間等）、具體操作過程記錄、過程控制及中間體取樣控制記錄、特定狀態(tài)或時間內(nèi)的實際收率、清場及檢查記錄、偏差及異常情況記錄及調(diào)查處理（包括返工記錄）、各種化驗單及狀態(tài)標志憑證、標簽樣張、產(chǎn)品釋放審查單、操作人員和操作中關鍵步驟的直接檢查人或?qū)徍巳说暮灻?、生產(chǎn)主管人員審核簽字和 QA人員審核簽字。 ? 確認不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下采取再回收、再利用措施。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 物料和溶劑的回收 ? 如有經(jīng)批準的回收方法，且回收的物料符合與預定用途相適應的質(zhì)量標準，則可以（從母液或濾液中）回收反應物、中間體或原料藥。 ? 將未反應的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應的操作應屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。 3/5/2023 ? 可以重復使用的容器，應按書面規(guī)程清潔，并去除或涂毀容器上原有的標簽。 ? 混合的批記錄應能追溯到參與混合的每個單獨批次。間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。中間體的監(jiān)控應由質(zhì)量部門的人員負責。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，不得對原料藥的雜質(zhì)分布有不利影響。發(fā)生偏差時，應作記錄并進行評價。 ? 如將物料分裝后用于生產(chǎn)的，應使用適當?shù)姆盅b容器。實際生產(chǎn)時可按天或按一定的生產(chǎn)周期領發(fā)。原料藥生產(chǎn)廠家至少應從粗品的合成開始，不得采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸 /堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥 。 3/5/2023 文件管理 ? 每批原料藥放行發(fā)放前，關鍵工序的批生產(chǎn)和批檢驗記錄應由質(zhì)量管理部門審核和批準。 3/5/2023 驗證管理 ? 檢查員應重點檢查驗證總計劃， HVAC系統(tǒng)的驗證，水系統(tǒng)的驗證，設備的確認，非專用設備的清洗驗證，工藝驗證和變更控制等，對于無菌原料藥，還應檢查無菌環(huán)境保證系統(tǒng)的驗證、滅菌系統(tǒng)的驗證等。專用生產(chǎn)設備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。 ? 可能影響原料藥的質(zhì)量時，應該將生產(chǎn)工藝規(guī)程的變更向注冊部門進行補充申請并應及時通知制劑廠家。與質(zhì)量無關的參數(shù)，例如與節(jié)能或設備使用相關控制的參數(shù)，無需列入工藝驗證中。 ? 已明確原料藥的雜質(zhì)情況。關鍵步驟包括相變化（如分解、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾、升華、吸收等）、相分離（如過濾、離心等）、構(gòu)成目標分子的各種化學反應、精制、粉碎、混和等生產(chǎn)步驟。如果識別標簽保持清晰，容器在開啟和使用前能適當清潔，某些裝在適當容器中的強酸、易腐蝕和易爆物料可在室外存放。免檢應說明理由并有正式記錄。關鍵原料主要指影響原料藥質(zhì)量的起始原料、重要的試劑、催化劑和精制用溶劑等。至于用于生產(chǎn)中的輔助原料，如鹽酸、燒堿、硫酸就更是來自于化工行業(yè)了。 3/5/2023 設備 ? 多功能設備的清潔是防止原料藥交叉污染的關鍵，清潔的限度要求與設備所生產(chǎn)的原料藥中間體相關。使用敞口設備或打開設備操作時，應有避免污染的措施。注射用水溫度控制是否符合要求；純化水和注射用水管道是否相通； ? 壓縮空氣和氮氣系統(tǒng)是否定期檢測；終端過濾器是否定期做完整性試驗和定期更換； 3/5/2023 廠房與設施 ? 是否有報警裝置以避免傳遞窗、滅菌柜在無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域兩側(cè)的門同時打開； ? 傳送帶是否在 B級區(qū)域之間穿過； ? 產(chǎn)品和組分直接暴露的區(qū)域是否達到 B級背景下 A級層流保護或密閉保護； ? 無菌操作區(qū)是否設置水池和地漏； ? 更衣室和物料緩沖間是否設連鎖裝置或報警裝置； ? 1除菌過濾器是否使用 2只過濾器串聯(lián)。 3/5/2023 廠房與設施 ? 無菌原料藥的生產(chǎn)廠房要考慮設置合理的消毒滅菌設施，無菌生產(chǎn)工序的設施設備應能盡可能地避免人員直接接觸藥品的操作。 ? 對于生產(chǎn)非腸道注射用非無菌原料藥的生產(chǎn)環(huán)境建議與制劑生產(chǎn)環(huán)境相一致。 3/5/2023 廠房與設施 ? 原料藥廠房的總體布局要求考慮環(huán)保、安全和防止交叉污染的目的。為及時發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情況，應定期進行環(huán)境監(jiān)測。 ? 與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關的所有人員都應當經(jīng)過培訓，培訓的內(nèi)容應當與崗位的要求相適應。 3/5/2023 質(zhì)量受權(quán)人 – 質(zhì)量受權(quán)人應履行的主要職責： ? 、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反應報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動； ，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標準； ，質(zhì)量受權(quán)人必須按照上述第 2項的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄，并納入批記錄。 所有人員應當明確并理解自己的職責，熟悉與其職責相關的要求，并接受必要的培訓，包括上崗前培訓和繼續(xù)培訓。 3/5/2023 ? 當工藝較復雜時 ,如何檢查 ? 先看文件后看現(xiàn)場 ? 先弄懂工藝 ,明白工藝的關鍵點 ? 利用工藝流程圖 ,空調(diào)系統(tǒng)圖 ,水系統(tǒng)圖等進行快速檢查 3/5/2023 機構(gòu)、人員與衛(wèi)生 ? 基本要求與制劑相同。隨著科技的發(fā)展，自動化生產(chǎn)設施設備和在線監(jiān)測系統(tǒng)越來越多地應用于原料藥的生產(chǎn)，但由于認知的限制，有些化學反應和生物反應的機理尚沒有徹底搞清。大多數(shù)的原料藥是合成得到的，如磺胺嘧啶。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之分。 ? 發(fā)酵。 ? 原料藥的生產(chǎn)過程是基于一個個的化學單元反應，以及一個個的單元化工操作進行的。 ? 質(zhì)量管理機構(gòu)應參與所有與質(zhì)量有關的活動和事務，負責審核所有與本規(guī)范有關的文件。 ? 質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼任。 3/5/2023 ? 無菌原料藥人員要求同無菌制劑 ? 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應嚴加控制，檢查和監(jiān)督應盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進行。 ? 從事原料藥生產(chǎn)的人員應接受原料藥生產(chǎn)特定操作的有關知識培訓 ，主要是指專業(yè)的化工知識和安全環(huán)保知識。 A/B級區(qū)應使用經(jīng)除菌過濾的消毒劑和清潔劑。為了避免混淆和交叉污染，廠房和設施應該具有足夠的空間以有序布置設備和擺放物料。并盡可能采用密閉設施。 3/5/2023 廠房與設施 ? 檢查員在檢查原料藥廠房設施時，應著重檢查防止污染的設施是否合適和到位。其它設備大多是分離與輸送等輔助設備，如過濾、蒸餾、真空、壓縮氣體，加熱等。 ? 應該按書面規(guī)程和計劃對中間體和原料藥的質(zhì)量有關的控制、稱量、測量、監(jiān)控和測試設備進行校驗。共用設備生產(chǎn)同一原料藥的不同中間體的清潔要求最低，產(chǎn)生交叉污染的風險最小，但必要時仍要進行清潔驗證。一些就是生產(chǎn)中的原料，如生產(chǎn)甾體激素用的薯蕷皂甙就是來自與薯蕷。應至少對每批物料進行一項鑒別試驗。 3/5/2023 物料管理 ? 為避免來自槽車所致的交叉污染，應采用專用槽車運送大宗液體物料，否則應采取有效的措施來確保槽車的徹底清潔。 3/5/2023 物料管理 ? 檢查員應重點檢查物料的貯存條件，取樣環(huán)境，所有物料的標識，拒絕物料（不合格物料）和重新使用物料的管理，標簽和包裝材料的管理等。 3/5/2023 驗證管理 ? 工藝驗證的方式 ? 1）原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應為前驗證?？蓽y試留樣以獲得數(shù)據(jù)進行生產(chǎn)工藝的回顧性驗證。 ? 4）工藝驗證時可增加抽樣頻率和數(shù)量，并應進行產(chǎn)品穩(wěn)定性考察。 3/5/2023 驗證管理 ? 清潔規(guī)程的驗證應當反映設備實際的使用情況。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標準。 3/5/2023 文件管理 ? 如果設備專用于一種中間體或原料藥的生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料藥的批號有可追蹤