【正文】 ? 工藝參數(shù)的變更應(yīng)有詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證文件，并有變更批準(zhǔn)程序。 ? 質(zhì)量管理部門可將決定中間產(chǎn)品放行的職能委派給生產(chǎn)部門。如果投料量不固定，應(yīng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。 ? 中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對(duì)質(zhì)量有重要影響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 3/5/2023 ? 對(duì)需控制熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)在設(shè)備清潔驗(yàn)證文件中有詳細(xì)闡述。 3/5/2023 ? 應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的、檢測(cè)殘留物或污染物靈敏度高的分析方法。 3/5/2023 ? 清潔驗(yàn)證方案應(yīng)詳細(xì)描述需清潔的對(duì)象、清潔規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗(yàn)方法。因后續(xù)的純化步驟可去除殘留物，生產(chǎn)初始階段的設(shè)備清潔規(guī)程可不必驗(yàn)證。關(guān)鍵設(shè)備、工藝過程、主要原料、溶劑及重要的工藝參數(shù)發(fā)生變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行重新驗(yàn)證。 3/5/2023 驗(yàn)證管理 ? 3）工藝驗(yàn)證應(yīng)證明每種原料藥的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，如可能與以往數(shù)據(jù)相比，應(yīng)比工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)更好?；仡櫺则?yàn)證一般需審查 10 ~ 30個(gè)連續(xù)批次的數(shù)據(jù)，方可評(píng)估工藝的一致性。應(yīng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。 3/5/2023 驗(yàn)證管理 ? 2）如生產(chǎn)工藝沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對(duì)原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時(shí)，可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。 3/5/2023 ? 包括： ? 確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性； ? 確定影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)； ? 確定常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍。 3/5/2023 驗(yàn)證管理 ? 工藝驗(yàn)證則有原料藥自身的特點(diǎn)。必要時(shí)，應(yīng)該對(duì)原輔料進(jìn)行重新評(píng)價(jià)（例如，長(zhǎng)期存放后或暴露在熱、濕條件下）。在發(fā)送時(shí)應(yīng)該記錄該號(hào)碼，現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有區(qū)分每一批狀態(tài)的體系?；旌秃蟮娜軇?yīng)定期進(jìn)行抽檢。應(yīng)定期檢查供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性。 3/5/2023 物料管理 ? 每批原料的取樣應(yīng)該具有代表性。 ? 一些時(shí)候原料的噸位很大，如生產(chǎn)維生素 C用的山梨醇，發(fā)酵用的玉米漿，一些時(shí)候用量卻非常小，如在氯霉素生產(chǎn)中用于引發(fā)鋁與異丙醇反應(yīng)的氯化高汞。這類物質(zhì)多用于發(fā)酵，如玉米漿、豆餅粉、淀粉、葡萄糖等。 3/5/2023 物料管理 ? 原料藥生產(chǎn)中用的原料從其來源上分大概有下面幾個(gè)類別： ? 基本化工原料。共用設(shè)備生產(chǎn)不同原料藥的中間體的清潔要求次之，但仍要進(jìn)行嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，也應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。 ? 難以清潔的特定類型的設(shè)備可以專用于特定中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)或儲(chǔ)存。 3/5/2023 設(shè)備 ? 設(shè)備運(yùn)行所需的任何物料，如潤(rùn)滑劑、加熱液或冷卻劑，不得與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，應(yīng)盡可能使用食用級(jí)的潤(rùn)滑劑和油類。在這些設(shè)備中反應(yīng)罐與儲(chǔ)罐占了很大的比例。 ? 純化水和注射用水貯罐及輸水管道是否易于清洗消毒；純化水管道中是否有盲管； UV消毒器是否有記錄時(shí)間 。特別要注意離心、干燥、打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時(shí)的防污染措施。使用有機(jī)溶劑或在生產(chǎn)中產(chǎn)生大量有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時(shí)要考慮防爆、防毒的有效措施，這種情況下，這些區(qū)域應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，回風(fēng)不易循環(huán)使用。車間無菌區(qū)域設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能小，各功能間可合并為一個(gè)無菌區(qū)域（一間），并且應(yīng)設(shè)置無菌更衣室和相應(yīng)的物品、工具等雙扉滅菌設(shè)施。非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)按照無菌藥品附錄中 D級(jí)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置。設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)該最大程度地減少潛在的交叉污染。 ? 對(duì)于無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)特別檢查 ? 微生物檢驗(yàn)和無菌檢驗(yàn)人員的學(xué)歷、資歷和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)是否足夠； ? 無菌操作人員是否理解無菌區(qū)域與潔凈級(jí)別的區(qū)別，是否進(jìn)行了足夠的無菌和微生物專業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)。 ? 應(yīng)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)存放在事先清潔過的容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時(shí)限。 3/5/2023 衛(wèi)生 ? 應(yīng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行必要的清潔和消毒。 3/5/2023 培訓(xùn) ? 高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產(chǎn)區(qū)）的工作人員應(yīng)接受專門的培訓(xùn)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。 3/5/2023 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人 – 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)履行的主要職責(zé)： ? 、貯存，以保證藥品質(zhì)量； 各種操作規(guī)程； 過指定人員審核并送交質(zhì)量管理部門； 3/5/2023 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人 ? ，以保持其良好的運(yùn)行狀態(tài)； ； 前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。 3/5/2023 質(zhì)量受權(quán)人 ? 質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作。關(guān)鍵人員應(yīng)為企業(yè)的全職人員。崗位職責(zé)不得遺漏，交叉的職責(zé)應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定。質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)應(yīng)獨(dú)立于其它機(jī)構(gòu)，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責(zé)。 ? 檢查員在檢查過程中一定要基于對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝的良好理解，了解影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)，學(xué)會(huì)應(yīng)運(yùn)風(fēng)險(xiǎn)分析的方法來客觀地評(píng)價(jià)原料藥的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、工藝和生產(chǎn)質(zhì)量管理是否適于原料藥的質(zhì)量控制，確保原料藥的質(zhì)量、安全性和有效性。一般來講，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制這個(gè)過程，該過程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質(zhì)。如半合成抗生素、甾體激素等。如從豬腸提取的肝素，從軟骨提取的軟骨素。 ? 注射用原料藥不一定是無菌原料藥。原料藥 GMP檢查培訓(xùn) 浙江昂利康制藥有限公司 楊國(guó)棟 057583123886,13757535959,13757177521 3/5/2023 ? 了解原料藥的特點(diǎn) ? 了解原料藥與制劑的區(qū)別 ? 有針對(duì)性地去檢查 3/5/2023 概述 ? 原料藥是指用于制劑生產(chǎn)的活性物質(zhì)，是加工成制劑的主要成份，一般由化學(xué)合成、 DNA重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)或從天然物質(zhì)提取而成。 3/5/2023 無菌原料藥和注射用原料藥 ? 無菌原料藥常用于注射劑，通常可直接分裝成注射劑。 ? 提取。 ? 上述工藝組合。 3/5/2023 ? 原料藥的工藝復(fù)雜，多樣，一些工藝過程很長(zhǎng)，如甾體激素，一些則比較短，如提取。 3/5/2023 When Inspecting or Auditing API Manufacturers Please wear your API hat! APIs DOSAGE DEVICES 3/5/2023 原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素 ? 影響原料藥質(zhì)量、安全性和有效性的關(guān)鍵因素有原料藥的雜質(zhì)水平（相關(guān)物質(zhì)、殘留有機(jī)溶劑、無機(jī)雜質(zhì)）、相關(guān)理化性質(zhì)（晶形、粒度粒徑分布、松密度和堆密度 等）、原料藥的穩(wěn)定性和可能的污染和交叉污染。 ? 企業(yè)應(yīng)有合理的組織機(jī)構(gòu)圖。 3/5/2023 機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生 ? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的管理和操作人員，應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定每個(gè)部門和每個(gè)崗位的職責(zé)。 3/5/2023 關(guān)鍵人員 ? 關(guān)鍵人員至少應(yīng)包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立履行職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員的干擾。 3/5/2023 問題 ? 質(zhì)量受權(quán)人與質(zhì)量負(fù)責(zé)人的區(qū)別和關(guān)系？ ? 產(chǎn)品釋放人？一個(gè)廠可以有幾個(gè)人？ 3/5/2023 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人 – 資質(zhì) ? 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少三年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。除進(jìn)行本規(guī)范理論和實(shí)踐的培訓(xùn)外，還應(yīng)當(dāng)有相關(guān)法規(guī)、相應(yīng)崗位的職責(zé)、技能的培訓(xùn)，并定期評(píng)估培訓(xùn)的實(shí)際效果。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學(xué)消毒劑。 3/5/2023 機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生 ? 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查關(guān)鍵人員的資質(zhì)、培訓(xùn)記錄和檔案。生產(chǎn)原料藥和中間體的廠房和設(shè)施的選址、設(shè)計(jì)和施工應(yīng)該便于適合一定類型和階段生產(chǎn)的清潔、維護(hù)保養(yǎng)和操作。化工生產(chǎn)區(qū)一般不考慮潔凈問題，在設(shè)計(jì)上一般主要考慮的是化工生產(chǎn)安全問題。 3/5/2023 廠房與設(shè)施 ? 無菌原料藥的廠房與設(shè)施同無菌制劑。 3/5/2023 廠房與設(shè)施 ? 易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存的廠房設(shè)施應(yīng)符合國(guó)家的有關(guān)規(guī)定。與無菌制劑生產(chǎn)相比，無菌原料藥的生產(chǎn)過程中有更多的暴露環(huán)節(jié)，無菌風(fēng)險(xiǎn)更大。 3/5/2023 廠房與設(shè)施 ? 對(duì)于無菌原料藥還應(yīng)檢查： ? 無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域是否嚴(yán)格分開； ? 無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)是否獨(dú)立；無菌區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)是否設(shè)置熏蒸消毒設(shè)施； ? 無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域之間的傳遞窗是否帶層流；物料進(jìn)出是否采取單向。 3/5/2023 設(shè)備 ? 原料藥生產(chǎn)用的設(shè)備必須與其工藝相配套，其大多數(shù)為薄壁的設(shè)備。 ? 由于物料性質(zhì)的約束，設(shè)備的材質(zhì)多種多樣，如不銹鋼、碳鋼、塑料、搪瓷、硅膠等。 3/5/2023 ? 使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)說明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。 3/5/2023 設(shè)備 ? 設(shè)備的清潔 ? 1）同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí)，應(yīng)間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，以防止污染物（如降解產(chǎn)物或達(dá)到有害程度的微生物）的出現(xiàn)和遺留。一般原料藥精干包共用設(shè)備的清潔要求最高，不同活性物質(zhì)相互產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最大，精干包相關(guān)設(shè)備（如干燥設(shè)備、粉碎設(shè)備）通常不易清潔，因此選用設(shè)備時(shí)要盡可能考慮在線清洗系統(tǒng)，除了進(jìn)行嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證外，建議在更換產(chǎn)品時(shí)要進(jìn)行殘留物的日常監(jiān)控。 3/5/2023 設(shè)備 ? 對(duì)于無菌原料藥還應(yīng)檢查： ? 無菌過濾器的完整性試驗(yàn)是否符合要求； ? 離心、干燥、打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時(shí)的防污染措施是否合適； ? 滅菌柜是否具有自動(dòng)監(jiān)測(cè)記錄裝置，其能力是否與生產(chǎn)批量相適應(yīng)；滅菌柜是否定期驗(yàn)證，驗(yàn)證是否包括空載熱分布、滿載熱穿透和生物挑戰(zhàn)性；生產(chǎn)時(shí)的裝載方式是否與驗(yàn)證時(shí)的一樣； ? 凍干機(jī)是否有經(jīng)過批準(zhǔn)的裝載模式，是否有在線清洗和消毒功能，排水口是否有合適的水封。 ? 來源于農(nóng)業(yè)產(chǎn)品。在原料藥廠要特別注意其原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)可能不是一個(gè)技術(shù)指標(biāo)，而是一個(gè)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。用于原料藥生產(chǎn)的原料主要為化工原料，不同生產(chǎn)工藝對(duì)原料的質(zhì)量要求不同，因此對(duì)關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)應(yīng)著重放在生產(chǎn)小試結(jié)果和以前生產(chǎn)情況的分析評(píng)價(jià)上。至少應(yīng)對(duì)三批物料做全檢后，方可減少全檢的次數(shù)，但至少每年應(yīng)定期進(jìn)行一次全檢，并