【正文】 相關(guān)物的相關(guān) 產(chǎn)產(chǎn) 物（物（ 進進 一步反一步反 應(yīng)產(chǎn)應(yīng)產(chǎn) 物）物）? 降解降解 產(chǎn)產(chǎn) 物物? ………… 特性鑒定35 雜質(zhì)雜質(zhì) （（ 續(xù)續(xù) ））雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜 分析的意分析的意 義義 ：：? 是建立可靠的是建立可靠的 雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查 方法的重要基方法的重要基 礎(chǔ)礎(chǔ) ，是保，是保證藥證藥 品中的品中的 雜質(zhì)雜質(zhì) 得以全面、有效控制的前提。的來源，提供控制限度。準(zhǔn)的確定提供依據(jù)。據(jù)。生明顯影響。 ? 某某 SM中含有中含有 10% 的的 雜質(zhì)雜質(zhì) A，研究，研究 結(jié)結(jié) 果果 顯顯 示其存在示其存在 對對 后后 續(xù)續(xù) 反反 應(yīng)應(yīng) 無影響，無影響， 終產(chǎn)終產(chǎn) 品中無品中無 雜質(zhì)雜質(zhì) A及其他＞及其他＞ % 的的 雜雜質(zhì)質(zhì) 存在，存在， SM標(biāo)標(biāo) 準(zhǔn)中準(zhǔn)中 雜質(zhì)雜質(zhì) A的限度定的限度定 為為 ＜＜ 10% 。經(jīng)檢驗經(jīng)檢驗 ，中，中 間間 體體 1質(zhì)質(zhì) 量符合其內(nèi)控量符合其內(nèi)控 標(biāo)標(biāo) 準(zhǔn)后，用于下準(zhǔn)后，用于下步反步反 應(yīng)應(yīng) 。 3原料藥質(zhì)量控制體系 生產(chǎn)過程控制 終產(chǎn)品控制 物料控制 包材控制環(huán)境控制 過程控制 工藝參數(shù) 中間體控制前 言4二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息　生產(chǎn)商　生產(chǎn)商　生產(chǎn)工藝和過程控制　生產(chǎn)工藝和過程控制　物料控制　物料控制　關(guān)鍵步驟和中間體的控制　關(guān)鍵步驟和中間體的控制　工藝驗證和評價　工藝驗證和評價　生產(chǎn)工藝的開發(fā)　生產(chǎn)工藝的開發(fā)5 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 和和 過過 程控制程控制（（ 1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖（（ 2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作（（ 3）） 生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù) 參數(shù)參數(shù)（（ 4）批量范圍：說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍）批量范圍：說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍 生產(chǎn)信息6（（ 1）工）工 藝藝 流程流程 圖圖 （（ Flow Chart）） 應(yīng)應(yīng) 包括如下信息：包括如下信息： ? 各起始原料、中各起始原料、中 間間 體、體、 終產(chǎn)終產(chǎn) 品的化學(xué)名稱或代號、化學(xué)品的化學(xué)名稱或代號、化學(xué) 結(jié)結(jié) 構(gòu)式、分子式和分子量，如有立體化學(xué)構(gòu)式、分子式和分子量，如有立體化學(xué) 結(jié)結(jié) 構(gòu)，構(gòu)， 應(yīng)標(biāo)應(yīng)標(biāo) 明明 立體構(gòu)型立體構(gòu)型 ? 各步各步 驟驟 所用溶所用溶 劑劑 、催化、催化 劑劑 、 試劑試劑 等等 ? 各步各步 驟驟 的操作參數(shù)（如溫度、的操作參數(shù)（如溫度、 時間時間 、 壓壓 力、力、 pH值值 等）等） ? 各步各步 驟驟 的的 過過 程控制點程控制點 生產(chǎn)信息78（（ 2）工）工 藝藝 描述描述 以注冊批以注冊批 為為 代表，列明各反代表，列明各反 應(yīng)應(yīng) 物料的投料量、工物料的投料量、工藝藝 參數(shù)及收率范參數(shù)及收率范 圍圍 ，明確關(guān)，明確關(guān) 鍵鍵 生生 產(chǎn)產(chǎn) 步步 驟驟 、關(guān)、關(guān) 鍵鍵 工工 藝藝參數(shù)以及中參數(shù)以及中 間間 體的體的 質(zhì)質(zhì) 控指控指 標(biāo)標(biāo) 。藥品審評中心：黃曉龍藥品審評中心：黃曉龍 20230803 原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定資料要求解讀資料要求解讀1一、前言一、前言二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀三、特性鑒定資料要求解讀三、特性鑒定資料要求解讀四、存在的問題四、存在的問題五、結(jié)語五、結(jié)語 目目 錄錄2一、前一、前 言言?CTD格式與附件格式與附件 2格式的主要區(qū)別格式的主要區(qū)別 格式不同格式不同 理念不同：系統(tǒng)全面的質(zhì)控理念理念不同：系統(tǒng)全面的質(zhì)控理念?如何在申報資料中體現(xiàn)這一理念？如何在申報資料中體現(xiàn)這一理念？ 進行系統(tǒng)全面的研發(fā)：重視進行系統(tǒng)全面的研發(fā)：重視 生產(chǎn)工藝的大生產(chǎn)工藝的大生產(chǎn)可行性與可控性（生產(chǎn)可行性與可控性（ ）生產(chǎn)信息） 、雜、雜質(zhì)的深入研究與準(zhǔn)確控制。特性鑒定）。反 應(yīng)應(yīng) 完完 畢畢 ，反，反應(yīng)應(yīng) 液在液在 90℃℃ 條件下條件下 濃縮濃縮 至至 ***L，冷卻至，冷卻至 ** ℃℃ 析晶，析晶，得到得到 約約 90kg中中 間間 體體 1，收率范，收率范 圍為圍為 ***% ～～ ***% 。依據(jù)不充分。 —— ICH Q7A 關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)對終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)對終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，關(guān)鍵工藝參數(shù)微小的改變即可對后續(xù)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)，關(guān)鍵工藝參數(shù)微小的改變即可對后續(xù)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響。 ? 提供確定提供確定 關(guān)關(guān) 鍵鍵 步步 驟驟 /關(guān)關(guān) 鍵鍵 工工 藝藝 參數(shù)控制范參數(shù)控制范 圍圍 的的 依依據(jù)。目的：目的： ? 確保批準(zhǔn)工確保批準(zhǔn)工 藝藝 在生在生 產(chǎn)線產(chǎn)線 能能 夠連續(xù)夠連續(xù) 性的生性的生 產(chǎn)產(chǎn) 出出 質(zhì)質(zhì) 量一致量一致的的 藥藥 品，品， 實現(xiàn)實現(xiàn) 生生 產(chǎn)過產(chǎn)過 程的最程的最 優(yōu)優(yōu) 化化 ? 根據(jù)研究根據(jù)研究 結(jié)結(jié) 果確定各關(guān)果確定各關(guān) 鍵鍵 工工 藝藝 參數(shù)在參數(shù)在 實際實際 生生 產(chǎn)時產(chǎn)時 的控制的控制 范范 圍圍 生產(chǎn)信息24 工工 藝驗證藝驗證 和和 評評 價（價（ 續(xù)續(xù) ）） 目前要求：目前要求：? 無菌原料無菌原料 藥藥 ：： 應(yīng)應(yīng) 提供工提供工 藝驗證藝驗證 方案和方案和 驗證報驗證報 告告? 其他原料其他原料 藥藥 ：同上，或提供工：同上，或提供工 藝驗證藝驗證 方案和批生方案和批生 產(chǎn)記錄產(chǎn)記錄樣樣 稿，同稿，同 時時 提交上市后提交上市后 對對 前三批商前三批商 業(yè)業(yè) 生生 產(chǎn)產(chǎn) 批批驗驗 證證 承承 諾書諾書 提示：提示： 驗證驗證 方案、方案、 驗證報驗證報 告、批生告、批生 產(chǎn)記錄產(chǎn)記錄 等等 應(yīng)應(yīng) 有有 編編 號及號及版版 本號，且由合適人本號，且由合適人 員員 （如（如 QA、 QC質(zhì)質(zhì) 量及生量及生 產(chǎn)負(fù)產(chǎn)負(fù)責(zé)責(zé) 人等）人等） 簽簽 署署 生產(chǎn)信息