【正文】 ? 產(chǎn)品是否含結(jié)晶水 ? 是否有多晶型問題 ? ? 例如 : 一個藥物有兩個手性中心，可能產(chǎn)生非對映異構(gòu)體（ S， R）和（ R， S），對映異構(gòu)體（ S， S）、（ R， R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對稱合成引入的，因此，對于不同的工藝條件會產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，引起異構(gòu)體的比例發(fā)生變化。 四 .原料藥工藝變更研究的主要思路 主要思路 ? 原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對 藥物結(jié)構(gòu) 、 質(zhì)量 及穩(wěn)定性 等方面的影響。 如采用不同的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，另一方面也需要調(diào)整反應(yīng)的條件，調(diào)整反應(yīng)時間、溫度、攪拌等來實(shí)現(xiàn)。 ? 給藥品質(zhì)量帶來安全隱患。 ? 有時也將關(guān)系到質(zhì)量研究中項(xiàng)目設(shè)置及方法學(xué)研究驗(yàn)證等工作的合理性。 (2) 所用起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化 在工業(yè)化生產(chǎn)時，由于供應(yīng)商的變化，使得起始原料或試劑的質(zhì)量發(fā)生變化，因此可能需要調(diào)整工藝條件。 圖 C H OC NC N+ + SN CH2NC H3NHSC NN O2C H3NHSNC H3N H2H C lNHSNC H3N N C H3圖 2. 非專利路線 NHSC NN O2C H3NSC NN O2C H3NSNC H3N H2H C lNSNC H3N N C H3NHSNC H3N N C H3精 品? 國內(nèi) XX制藥有限公司采用的兩步反應(yīng)與伊萊利利公司的的一步反應(yīng)相比，有明顯的實(shí)質(zhì)性差別 : ? a. XX公司關(guān)于奧氮平的制備方法是在一個三環(huán)結(jié)構(gòu)中的仲氮位置加入了一個保護(hù)基團(tuán)（芐基），對此位置的氮進(jìn)行保護(hù)，從而防止在該部位發(fā)生其他的化學(xué)反應(yīng)，使副產(chǎn)物明顯減少 。 ? 用該新工藝合成的 a溴代異丁酸叔丁酯 , 優(yōu)化了反應(yīng)條件， 減小了溴的用量，改善了操作環(huán)境，減少了三廢污染， 最終收率達(dá)到 ％。 利用酶對光學(xué)異構(gòu)體具有 選擇性的酶解作用 ，使外消旋體中一個光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離 。并可在生產(chǎn)過程中對 HA分子量進(jìn)行控制，制造出特定分子量的產(chǎn)品，使產(chǎn)品更加細(xì)化，適合于各行業(yè)比較專業(yè)的應(yīng)用。 新的生產(chǎn)工藝之三 基因重組法 : ? 基因工程生產(chǎn) HA是一種非常先進(jìn)的方法。 ? ，產(chǎn)量可以達(dá)到 30kg，綜合成本為 1萬元/公斤。為手術(shù)者提供了清晰的手術(shù)視野。 ? 由于 HA的保濕性和潤滑性，明顯緩解了眼部的干、痛、癢、澀等臨床癥狀。P h 1P h 2P h 3ONC 6 H 5OHC 6 H 5 OOOOO HHA c OH O HO HA c OC 6 H 5OP a c l i t a x e l ( T a x o l )紫杉醇研發(fā)過程 年 代 進(jìn) 展 1958 開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選 1967 發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性 1968 從紅豆杉中分離出紫杉醇 1971 完成結(jié)構(gòu)鑒定 1979 發(fā)表作用機(jī)制 1983 臨床 Ⅰ 試驗(yàn) 1985 臨床 II期 1991 臨床 III期 1992 FDA批準(zhǔn)上市 ?本品為過去 15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物 ?20世紀(jì) 90年代抗腫瘤藥的三大成就之一 ?湯姆森科技桂冠獎 . 市場需求 ? 抗癌一線用藥 銷售額 年增長率 5億美元 ? 理論需求量 2g /人 , 500萬人 /年 1000kg/年 ? 實(shí)際銷量 350 kg/年 0 . 83 . 46 . 6121 4 . 81 8 . 220250510152025301992 1994 1995 1998 1999 2022 2022 2022紫杉醇供需相差十分懸殊 300 3504806207801000020040060080010002022年 2022年 2022年需求量圖 1：國際紫杉醇原料藥需求走勢圖（單位：公斤） 圖 2：國際紫杉醇銷售額（億美元） 紫杉醇開發(fā)的關(guān)鍵問題 ? 上游產(chǎn)業(yè) — 藥源問題 ? 下游制劑產(chǎn)業(yè) – 藥效（活性、水溶性） – 安全性 – 生物相容性 藥源問題 ? 紅豆杉 國家一級保護(hù)野生植物，全球十大瀕危物種之一 ?生長緩慢 分布有限 Taxol含量低 樹皮中 Taxol含量 :% 3000棵樹 =10噸樹皮 =1kg Taxol=500病人 藥源問題解決辦法（一） – 人工栽培 采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積人工繁育紅豆杉幼苗 – 尋找紅豆衫的替代物 從紅豆杉非樹皮部位提取 其他產(chǎn)紫杉醇的非紅豆杉植物 優(yōu)點(diǎn)：生長周期縮短 簡便、直接 缺點(diǎn)： 紫杉醇含量低 生長緩慢 提取工藝復(fù)雜 藥源問題解決辦法（二） 化學(xué)合成 ? 全合成 1994年獲得成功 現(xiàn)有六種途徑 ? 半合成 以 10DABⅢ 和Baccatin Ⅲ 作為半合成原料獲得紫杉醇 新方法用 10DAT 缺點(diǎn)：合成過程相對復(fù)雜 （ 11步化學(xué)轉(zhuǎn)化和 7步分離） 缺點(diǎn)： 合成過程煩瑣復(fù)雜，幾十步 費(fèi)用高，化學(xué)試劑昂貴 總收率太低（ 2%） 優(yōu)點(diǎn)： 原料枝葉含量豐富、 提取相 對容易，充分利用再生資源 產(chǎn)率高 最具實(shí)用價值可以工業(yè)化生產(chǎn) 獲取紫杉醇構(gòu)效關(guān)系信息，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造 藥源問題解決辦法（三） 生物方法 ?組織和細(xì)胞培養(yǎng) ?微生物發(fā)酵 ?生物合成 優(yōu)點(diǎn)： 擺脫自然因素，可長期穩(wěn)定生長 適應(yīng)市場、方便調(diào)節(jié) 成分簡單，有利于分離純化 成本低、生長周期短 為半合成提供原料 有望工業(yè)化生產(chǎn) 未來發(fā)展方向 ? 紫杉醇生產(chǎn) ?植物細(xì)胞培養(yǎng) ， 微生物發(fā)酵 和 生物合成 是有潛力的生產(chǎn)方法 ?BristolMyers Squibb公司獲得 2022總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎 植物細(xì)胞發(fā)酵萃取制造抗癌藥物Taxol 實(shí)例 降低成本 , 擴(kuò)大生產(chǎn) , 增加利潤 ? 透明質(zhì)酸鈉 ,又稱玻璃酸鈉（ hyaluronic acid, HA） ,是一種線性大分子黏多糖，由 D葡糖醛酸和 N乙酰氨基葡糖的雙糖單位反復(fù)交替連接構(gòu)成。 實(shí)例 3. 紫杉醇 降低成本 , 擴(kuò)大生產(chǎn) , 增加利潤 ? 紫杉醇：二萜類化合物 ? 最早由太平洋紅豆杉 Taxus brevifolia的樹皮中分離 ? 廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥 ? 目前主要來源于 紅豆杉 屬植物 理化性質(zhì) ? 英文名： Paclitaxel, Taxol174。 ? 環(huán)保和勞保的需要 。 作用 ? 設(shè)計(jì)并打通工藝路線 ， 制備目標(biāo)化合物 ? 優(yōu)化工藝路線 ， 提高產(chǎn)品質(zhì)量 ， 降低生產(chǎn)成本 ? 實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室研究向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化 ， 并在工業(yè)化生產(chǎn)條件下生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的產(chǎn)品 ? 為制劑生產(chǎn)提供品質(zhì)優(yōu)良的原料 原料藥制備工藝在藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的地位 關(guān)聯(lián)關(guān)系 原料藥 制備工藝 質(zhì)量研究 工藝變更的必然性 ? 獲取目標(biāo)化合物是制備工藝研究的首要目標(biāo) ， 實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)是研究的終點(diǎn)目的 ? 圍繞質(zhì)量和成本 ， 不斷優(yōu)化工藝路線 ? 中試放大研究 ， 保證工業(yè)化生產(chǎn)工藝的可行 、 可控和合理 ? 通過對工藝數(shù)據(jù)的積累和分析 ， 建立產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制體系 ? 產(chǎn)品自身要求的提高和變遷 ? 外部環(huán)境要求的不斷提高 ?工藝變更的目的 ? 保證產(chǎn)品質(zhì)量 :圍繞質(zhì)量，工藝不斷優(yōu)化調(diào)整 ? 擴(kuò)大再生產(chǎn) :設(shè)備調(diào)整 ， 工藝條件變化 。 變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn) 一般采用 1~3批樣品進(jìn)行 3~6個月加速實(shí)驗(yàn)和長期留樣考察，并與變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。 因此需對新制劑在體內(nèi)的分布、代謝、安全和有效性進(jìn)行重新評估 。 3） 灌裝工藝 因兩種拋射劑在蒸氣壓上的差異，需在 灌裝工藝 上做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。 ? 有時，變更對產(chǎn)品的影響僅通過體外研究結(jié)果尚無法準(zhǔn)確判定，需進(jìn)一步深入研究、綜合評估變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。 對每一項(xiàng)變更均應(yīng)從技術(shù)層面給予充分的評估和驗(yàn)證 。 Eg: 在藥品生產(chǎn)工藝沒有根本性改變的前提下 ， 變更藥品生產(chǎn)設(shè)備 ， 可能會對變更前后藥物溶出 /釋放行為 ，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)產(chǎn)生影響 。 ? 第三類 較大變更 ，須通過系列的研究驗(yàn)證工作證明對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。 ? 工藝步驟 應(yīng)該對藥品生產(chǎn)工藝進(jìn)行工藝驗(yàn)證，然后制定生產(chǎn)工藝規(guī)程。 在變更控制系統(tǒng)運(yùn)作過程中，應(yīng)仔細(xì)地評估每一個變更對藥品質(zhì)量的潛在影響 ，這將有利于企業(yè)在實(shí)施變更前充分認(rèn)識到變更可能帶來的影響，繼而采取有效的控制措施。 FDA、 EMEA、 TGA的共性： ? 通過不同等級、程度的限定條件，將各類變更事項(xiàng)加以區(qū)劃分類。 澳大利亞 TGA關(guān)于補(bǔ)充申請的管理模式與 EMEA基本一致，變更分為以下三類： ? A類 變更 執(zhí)行時只需要通知 TGA（ Notification），或根本不需要通知 TGA。 ? 中度變更 （ A Moderate Change ) ? 一類是至少在實(shí)施變更后產(chǎn)品上市銷售前 30天向FDA提交補(bǔ)充申請，如果 FDA在收到申請后 30天內(nèi)無異議，則該變更可以實(shí)施，這一報(bào)告類別稱為 30天后生效的變更（ Supplement Changes Being Effected in 30 Days）。 ? Type II變更 屬于顯著變更，需經(jīng)藥品主管當(dāng)局事先批準(zhǔn)后方可實(shí)施的變更。 變更研究是針對擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作。 ? 第十二條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門完成藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查后，應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時間內(nèi)將 《 藥品注冊研制現(xiàn)場核查報(bào)告 》 連同 《 藥品注冊管理辦法 》 規(guī)定的其他資料一并送交國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。 ? 第三十二條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)組織現(xiàn)場核查組，按照 《 藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則 》 實(shí)施現(xiàn)場檢查。 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理申請后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其 《 藥品注冊批件 》 組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。 。 省局備案的事項(xiàng) 求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書。 求修改進(jìn)口藥品說明書。 （除上述第 10事項(xiàng)外）。 。 。 。 徑。 “ Change is the only constant” －－“ 變化是唯一的永恒 ” 變更研究是針對擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作 。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析 李 眉 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 主要內(nèi)容 一 、 概述 二 、 變更研究的分類和基本原則 三、變更研究的總體思路 四、原料藥制備工藝變更的幾種情況 五 、 原料藥工藝變更研究的主要思路 六 、 原料藥工藝變更研究的分類 及申報(bào)資料要求 七 、 結(jié)語 一 . 概 述 (一 ) 補(bǔ)充