【正文】 lts 鹽 ? Organics 有機(jī)物 ? Byproduct 副產(chǎn)物 ? Degradants 降解物 ? Reactants, Intermediates, Catalysts, Ligands, Process Aids 反應(yīng)物 ,中間體 ,催化劑 ,配價(jià)物 ,添加劑 An impurity is any ponent present in the intermediate or API that is not the desired entity 雜質(zhì)是出現(xiàn)在 API或中間體中的 任何 不被期望 產(chǎn)生 的物質(zhì)。雜質(zhì)分布圖應(yīng)注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或其定量分析指標(biāo)（如保留時間）、雜質(zhì)范圍，以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類別（如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、溶劑）。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括對雜質(zhì)的控制（如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑）。注意核對批生產(chǎn)記錄的關(guān)鍵工藝參數(shù)是否與工藝規(guī)程的規(guī)定相一致，易受污染的環(huán)節(jié)是否進(jìn)行了有效控制。 ? 如果使用敞口系統(tǒng)，精制操作的環(huán)境條件應(yīng)能保證產(chǎn)品質(zhì)量。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 收獲、分離和純化 ? 無論是在破壞后除去菌體或菌體碎片，還是收集菌體組分，收獲步驟的操作所用的設(shè)備以及操作區(qū)的設(shè)計(jì)，應(yīng)能將污染風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。應(yīng)對發(fā)酵工藝中檢出的外來有機(jī)體進(jìn)行鑒別，并在必要時評估外來有機(jī)體對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。必要時，發(fā)酵設(shè)備應(yīng)清潔和消毒或滅菌。 ? 操作人員應(yīng)穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時采取特殊的預(yù)防措施。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 種子庫的維護(hù)和記錄的保存 ? 只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入種子庫； ? 種子庫的儲存條件應(yīng)能保持菌種活力并防止污染； ? 種子庫中小瓶菌種的使用和儲存條件應(yīng)有記錄； ? 應(yīng)對種子庫定期監(jiān)控，以確定其適用性。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求 ? 生產(chǎn)工藝的所有階段都應(yīng)確立必要的控制，以保證中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量，發(fā)酵步驟此前的步驟（如建菌種的種子庫）應(yīng)在必要的工藝控制條件下進(jìn)行。批生產(chǎn)記錄要真實(shí)、詳細(xì)、準(zhǔn)確、及時；管理人員要及時復(fù)核、簽字并對發(fā)生的異常和偏差作出調(diào)查、解釋和處理，詳細(xì)記錄。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 1批生產(chǎn)記錄的審核與管理 ? 每一個中間體和原料藥都應(yīng)有批生產(chǎn)記錄，包括每一批生產(chǎn)和控制相關(guān)的完整資料。 ? 確認(rèn)不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的情況下繼續(xù)加工。 ? 新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其可適用于生產(chǎn)工藝，則兩者可以混合。同步驗(yàn)證往往是驗(yàn)證重新加工規(guī)程的適當(dāng)手段，可用一個方案同時確定重新加工的規(guī)程（如何進(jìn)行返工）和預(yù)期結(jié)果。 ? 將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的操作應(yīng)屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。已經(jīng)產(chǎn)生交叉污染的中間體和原料藥必須銷毀。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 原料藥或中間體的包裝 ? 可以重復(fù)使用的容器，應(yīng)按書面規(guī)程清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，方可混合處理。中間體的批號可與最后原料藥的批號相一致，也可互相獨(dú)立。中間體的監(jiān)控應(yīng)由質(zhì)量部門的人員負(fù)責(zé)。 ? 包裝工序更換品種及規(guī)格或批號時，多余的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部處理，不得在生產(chǎn)現(xiàn)場留有上次生產(chǎn)遺留的標(biāo)簽和包裝材料。 ? 如有充分的控制，同一中間體或原料藥的殘留物可以帶入后續(xù)的數(shù)個批次中，例如黏附在微粉機(jī)壁上的殘留物、離心出料后殘留在離心機(jī)筒體內(nèi)的潮濕結(jié)晶、將物料轉(zhuǎn)至下一工藝步驟時無法從反應(yīng)器中徹底放盡的物料。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 需進(jìn)一步加工的中間體應(yīng)在適宜的條件下存放，以確保其適用性。應(yīng)對關(guān)鍵工藝步驟收率的各種偏差進(jìn)行調(diào)查，以確定偏差對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 生產(chǎn)操作： ? 嚴(yán)格執(zhí)行批生產(chǎn)（包裝）指令、工藝規(guī)程及SOP，不得隨意變更。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 開工準(zhǔn)備： ? 生產(chǎn)前操作人員生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)： ? 生產(chǎn)現(xiàn)場衛(wèi)生符合要求，清場合格，潔凈區(qū)有前次“清場合格證”（副本）。合成區(qū)域和發(fā)酵區(qū)域可能并例安裝了相同生產(chǎn)設(shè)備，可同時生產(chǎn)不同批號的產(chǎn)品，因此不同批號的生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令可同時下達(dá)，但應(yīng)禁止同時生產(chǎn)不同品種的產(chǎn)品。 ? 原料藥的起始原料可以是購買品，通過合同或商業(yè)協(xié)議由一家或多家供應(yīng)商提供，也可以是原料藥生產(chǎn)商自己生產(chǎn)。 ? 原料藥生產(chǎn)廠家如購買中間體或?qū)⒅虚g體委托其它廠家生產(chǎn)，應(yīng)提供中間體生產(chǎn)工藝與注冊批準(zhǔn)的工藝相一致的證據(jù)。 2022/6/23 文件管理 ? 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程及其執(zhí)行情況。如果投料量不固定，應(yīng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。 ? 中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對質(zhì)量有重要影響時，也應(yīng)當(dāng)制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。 ? 可能影響原料藥的質(zhì)量時，應(yīng)該將生產(chǎn)工藝規(guī)程的變更向注冊部門進(jìn)行補(bǔ)充申請并應(yīng)及時通知制劑廠家。 2022/6/23 驗(yàn)證管理 ? 5）工藝體系和工藝過程應(yīng)該進(jìn)行周期性的評價(jià)以證實(shí)其仍處于已驗(yàn)證的有效狀態(tài)。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，例如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)，無需列入工藝驗(yàn)證中。 2022/6/23 驗(yàn)證管理 ? 工藝驗(yàn)證的程序 ? 1）應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性及工藝變更的大小決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。 ? 已明確原料藥的雜質(zhì)情況。因原料藥生產(chǎn)批數(shù)不多、原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)，或用驗(yàn)證過的工藝生產(chǎn)原料藥，但該生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。 ? 原料藥工藝驗(yàn)證前要確定原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)。 2022/6/23 物料管理 ? 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查物料的貯存條件，取樣環(huán)境，所有物料的標(biāo)識，拒絕物料（不合格物料）和重新使用物料的管理，標(biāo)簽和包裝材料的管理等。大宗發(fā)酵用原料存貯時可不按批堆放，但應(yīng)有臺帳詳細(xì)記錄相應(yīng)的情況。 2022/6/23 物料管理 ? 為避免來自槽車所致的交叉污染，應(yīng)采用專用槽車運(yùn)送大宗液體物料，否則應(yīng)采取有效的措施來確保槽車的徹底清潔。工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、疊氮化鈉等）或轉(zhuǎn)移到本公司另一部門的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)對其容器、標(biāo)簽和批號進(jìn)行目檢，以確認(rèn)這些物料。應(yīng)至少對每批物料進(jìn)行一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。 2022/6/23 物料管理 ? 原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該建立對關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評價(jià)體系。一些就是生產(chǎn)中的原料，如生產(chǎn)甾體激素用的薯蕷皂甙就是來自與薯蕷。這類原料占絕大多數(shù)，如生產(chǎn)鹽酸硫胺的起始物料是用于生產(chǎn)腈侖的丙烯腈，生產(chǎn)磺胺類藥物的起始物料是苯胺。共用設(shè)備生產(chǎn)同一原料藥的不同中間體的清潔要求最低，產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最小，但必要時仍要進(jìn)行清潔驗(yàn)證。 ? 2）非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔，以防止交叉污染。與中間體和原料藥的質(zhì)量無關(guān)的計(jì)量器具可不校驗(yàn)，但必須事先有相應(yīng)的文件規(guī)定。 2022/6/23 設(shè)備 ? 設(shè)備運(yùn)行所需的任何物料，如潤滑劑、加熱液或冷卻劑，不得與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，應(yīng)盡可能使用食用級的潤滑劑和油類。在這些設(shè)備中反應(yīng)罐與儲罐占了很大的比例。 ? 純化水和注射用水貯罐及輸水管道是否易于清洗消毒；純化水管道中是否有盲管； UV消毒器是否有記錄時間 。特別要注意離心、干燥、打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時的防污染措施。使用有機(jī)溶劑或在生產(chǎn)中產(chǎn)生大量有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時要考慮防爆、防毒的有效措施，這種情況下，這些區(qū)域應(yīng)保持相對負(fù)壓，回風(fēng)不易循環(huán)使用。無菌萬級區(qū)域設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能小，各功能間可合并為一個無菌區(qū)域（一間），并且應(yīng)設(shè)置無菌更衣室和相應(yīng)的物品、工具等雙扉滅菌設(shè)施。化工生產(chǎn)區(qū)一般不考慮潔凈問題，在設(shè)計(jì)上一般主要考慮的是化工生產(chǎn)安全問題。生產(chǎn)原料藥和中間體的廠房和設(shè)施的選址、設(shè)計(jì)和施工應(yīng)該便于適合一定類型和階段生產(chǎn)的清潔、維護(hù)保養(yǎng)和操作。 2022/6/23 機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生 ? 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查相關(guān)人員的資質(zhì)、培訓(xùn)記錄和檔案。 2022/6/23 原料藥管理特點(diǎn)與檢查重點(diǎn) ? 原料藥的管理有其自身的特點(diǎn)與要求，檢查員在檢查時一定要結(jié)合這些特點(diǎn)，針對影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行重點(diǎn)檢查。 ? 一般來講，在制劑生產(chǎn)過程中，物料很少有化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，但在原料藥生產(chǎn)過程中，物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化是經(jīng)常發(fā)生的。隨著科技的發(fā)展，自動化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備和在線監(jiān)測系統(tǒng)越來越多地應(yīng)用于原料藥的生產(chǎn)，但由于認(rèn)知的限制，有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚沒有徹底搞清。多數(shù)的抗生素都是來源于發(fā)酵過程，例如青霉素、鏈霉素等。大多數(shù)的原料藥是合成得到的，如磺胺嘧啶。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的原料藥稱為無菌原料藥。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之分。 2022/6/23 原料藥的生產(chǎn)過程包括下面幾種類型： ? 化學(xué)合成。