【正文】 lts 鹽 ? Organics 有機物 ? Byproduct 副產物 ? Degradants 降解物 ? Reactants, Intermediates, Catalysts, Ligands, Process Aids 反應物 ,中間體 ,催化劑 ,配價物 ,添加劑 An impurity is any ponent present in the intermediate or API that is not the desired entity 雜質是出現(xiàn)在 API或中間體中的 任何 不被期望 產生 的物質。雜質分布圖應注明觀察到的每一雜質的鑒別或其定量分析指標（如保留時間）、雜質范圍，以及已確認雜質的類別（如有機雜質、無機雜質、溶劑）。質量標準應當包括對雜質的控制（如有機雜質、無機雜質、殘留溶劑）。注意核對批生產記錄的關鍵工藝參數(shù)是否與工藝規(guī)程的規(guī)定相一致，易受污染的環(huán)節(jié)是否進行了有效控制。 ? 如果使用敞口系統(tǒng)，精制操作的環(huán)境條件應能保證產品質量。 2022/6/23 生產管理 ? 收獲、分離和純化 ? 無論是在破壞后除去菌體或菌體碎片，還是收集菌體組分，收獲步驟的操作所用的設備以及操作區(qū)的設計，應能將污染風險降低到最低程度。應對發(fā)酵工藝中檢出的外來有機體進行鑒別，并在必要時評估外來有機體對產品質量的影響。必要時，發(fā)酵設備應清潔和消毒或滅菌。 ? 操作人員應穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時采取特殊的預防措施。 2022/6/23 生產管理 ? 種子庫的維護和記錄的保存 ? 只有經授權的人員方能進入種子庫； ? 種子庫的儲存條件應能保持菌種活力并防止污染； ? 種子庫中小瓶菌種的使用和儲存條件應有記錄； ? 應對種子庫定期監(jiān)控，以確定其適用性。 2022/6/23 生產管理 ? 采用發(fā)酵工藝生產原料藥的特殊要求 ? 生產工藝的所有階段都應確立必要的控制，以保證中間產品或原料藥的質量，發(fā)酵步驟此前的步驟（如建菌種的種子庫）應在必要的工藝控制條件下進行。批生產記錄要真實、詳細、準確、及時；管理人員要及時復核、簽字并對發(fā)生的異常和偏差作出調查、解釋和處理，詳細記錄。 2022/6/23 生產管理 ? 1批生產記錄的審核與管理 ? 每一個中間體和原料藥都應有批生產記錄，包括每一批生產和控制相關的完整資料。 ? 確認不影響產品最終質量的情況下繼續(xù)加工。 ? 新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗數(shù)據表明其可適用于生產工藝，則兩者可以混合。同步驗證往往是驗證重新加工規(guī)程的適當手段，可用一個方案同時確定重新加工的規(guī)程（如何進行返工）和預期結果。 ? 將未反應的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應的操作應屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產工藝中。已經產生交叉污染的中間體和原料藥必須銷毀。 2022/6/23 生產管理 ? 原料藥或中間體的包裝 ? 可以重復使用的容器，應按書面規(guī)程清潔，并去除或涂毀容器上原有的標簽。擬混合的每批產品均應按規(guī)定的工藝生產、單獨檢驗并符合相應質量標準后，方可混合處理。中間體的批號可與最后原料藥的批號相一致，也可互相獨立。中間體的監(jiān)控應由質量部門的人員負責。 ? 包裝工序更換品種及規(guī)格或批號時，多余的標簽及包裝材料應全部處理，不得在生產現(xiàn)場留有上次生產遺留的標簽和包裝材料。 ? 如有充分的控制，同一中間體或原料藥的殘留物可以帶入后續(xù)的數(shù)個批次中，例如黏附在微粉機壁上的殘留物、離心出料后殘留在離心機筒體內的潮濕結晶、將物料轉至下一工藝步驟時無法從反應器中徹底放盡的物料。 2022/6/23 生產管理 ? 需進一步加工的中間體應在適宜的條件下存放，以確保其適用性。應對關鍵工藝步驟收率的各種偏差進行調查，以確定偏差對相關批次產品質量的影響或潛在影響。 2022/6/23 生產管理 ? 生產操作： ? 嚴格執(zhí)行批生產（包裝）指令、工藝規(guī)程及SOP，不得隨意變更。 2022/6/23 生產管理 ? 開工準備： ? 生產前操作人員生產前應確認： ? 生產現(xiàn)場衛(wèi)生符合要求，清場合格，潔凈區(qū)有前次“清場合格證”（副本）。合成區(qū)域和發(fā)酵區(qū)域可能并例安裝了相同生產設備，可同時生產不同批號的產品，因此不同批號的生產計劃或批生產指令可同時下達，但應禁止同時生產不同品種的產品。 ? 原料藥的起始原料可以是購買品，通過合同或商業(yè)協(xié)議由一家或多家供應商提供，也可以是原料藥生產商自己生產。 ? 原料藥生產廠家如購買中間體或將中間體委托其它廠家生產，應提供中間體生產工藝與注冊批準的工藝相一致的證據。 2022/6/23 文件管理 ? 檢查員應重點檢查生產工藝規(guī)程及其執(zhí)行情況。如果投料量不固定，應注明每種批量或產率的計算方法。 ? 中間體或原料藥生產中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對質量有重要影響時，也應當制訂相應的質量標準。如果多個原料藥或中間產品共用同一設備生產，且采用同一規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產品或原料藥作為清潔驗證的參照物。 ? 可能影響原料藥的質量時，應該將生產工藝規(guī)程的變更向注冊部門進行補充申請并應及時通知制劑廠家。 2022/6/23 驗證管理 ? 5）工藝體系和工藝過程應該進行周期性的評價以證實其仍處于已驗證的有效狀態(tài)。與質量無關的參數(shù)，例如與節(jié)能或設備使用相關控制的參數(shù)，無需列入工藝驗證中。 2022/6/23 驗證管理 ? 工藝驗證的程序 ? 1）應根據生產工藝的復雜性及工藝變更的大小決定工藝驗證的運行次數(shù)。 ? 已明確原料藥的雜質情況。因原料藥生產批數(shù)不多、原料藥不經常生產，或用驗證過的工藝生產原料藥，但該生產工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復性生產獲得現(xiàn)成的數(shù)據時，可進行同步驗證。 ? 原料藥工藝驗證前要確定原料藥生產的關鍵步驟和關鍵參數(shù)。 2022/6/23 物料管理 ? 檢查員應重點檢查物料的貯存條件，取樣環(huán)境，所有物料的標識，拒絕物料（不合格物料）和重新使用物料的管理，標簽和包裝材料的管理等。大宗發(fā)酵用原料存貯時可不按批堆放，但應有臺帳詳細記錄相應的情況。 2022/6/23 物料管理 ? 為避免來自槽車所致的交叉污染，應采用專用槽車運送大宗液體物料，否則應采取有效的措施來確保槽車的徹底清潔。工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、疊氮化鈉等）或轉移到本公司另一部門的物料可以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質量標準，還應對其容器、標簽和批號進行目檢，以確認這些物料。應至少對每批物料進行一項鑒別試驗。 2022/6/23 物料管理 ? 原料藥生產企業(yè)應該建立對關鍵原料供應商的評價體系。一些就是生產中的原料，如生產甾體激素用的薯蕷皂甙就是來自與薯蕷。這類原料占絕大多數(shù)，如生產鹽酸硫胺的起始物料是用于生產腈侖的丙烯腈，生產磺胺類藥物的起始物料是苯胺。共用設備生產同一原料藥的不同中間體的清潔要求最低，產生交叉污染的風險最小，但必要時仍要進行清潔驗證。 ? 2）非專用設備更換品種生產前，必須對設備進行徹底的清潔，以防止交叉污染。與中間體和原料藥的質量無關的計量器具可不校驗，但必須事先有相應的文件規(guī)定。 2022/6/23 設備 ? 設備運行所需的任何物料，如潤滑劑、加熱液或冷卻劑，不得與中間產品或原料藥直接接觸，應盡可能使用食用級的潤滑劑和油類。在這些設備中反應罐與儲罐占了很大的比例。 ? 純化水和注射用水貯罐及輸水管道是否易于清洗消毒；純化水管道中是否有盲管； UV消毒器是否有記錄時間 。特別要注意離心、干燥、打粉等設施設備的消毒滅菌效果和人工轉移產品時的防污染措施。使用有機溶劑或在生產中產生大量有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時要考慮防爆、防毒的有效措施，這種情況下，這些區(qū)域應保持相對負壓，回風不易循環(huán)使用。無菌萬級區(qū)域設計應盡可能小，各功能間可合并為一個無菌區(qū)域（一間），并且應設置無菌更衣室和相應的物品、工具等雙扉滅菌設施?；どa區(qū)一般不考慮潔凈問題，在設計上一般主要考慮的是化工生產安全問題。生產原料藥和中間體的廠房和設施的選址、設計和施工應該便于適合一定類型和階段生產的清潔、維護保養(yǎng)和操作。 2022/6/23 機構、人員與衛(wèi)生 ? 檢查員應重點檢查相關人員的資質、培訓記錄和檔案。 2022/6/23 原料藥管理特點與檢查重點 ? 原料藥的管理有其自身的特點與要求，檢查員在檢查時一定要結合這些特點，針對影響原料藥質量的關鍵環(huán)節(jié)進行重點檢查。 ? 一般來講，在制劑生產過程中，物料很少有化學結構的變化，但在原料藥生產過程中，物料的化學結構變化是經常發(fā)生的。隨著科技的發(fā)展，自動化生產設施設備和在線監(jiān)測系統(tǒng)越來越多地應用于原料藥的生產，但由于認知的限制，有些化學反應和生物反應的機理尚沒有徹底搞清。多數(shù)的抗生素都是來源于發(fā)酵過程，例如青霉素、鏈霉素等。大多數(shù)的原料藥是合成得到的，如磺胺嘧啶。質量標準中列有無菌檢查項目的原料藥稱為無菌原料藥。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之分。 2022/6/23 原料藥的生產過程包括下面幾種類型： ? 化學合成。