【正文】 原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時(shí)，可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。關(guān)鍵步驟包括相變化（如分解、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾、升華、吸收等）、相分離（如過濾、離心等）、構(gòu)成目標(biāo)分子的各種化學(xué)反應(yīng)、精制、粉碎、混合后等生產(chǎn)步驟。驗(yàn)證管理原料藥的驗(yàn)證與制劑一樣，應(yīng)包括空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證、水系統(tǒng)驗(yàn)證、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備的驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等，在無菌原料藥生產(chǎn)中還包括生產(chǎn)設(shè)備在線滅菌規(guī)程的驗(yàn)證、無菌過濾系統(tǒng)、干燥滅菌、蒸汽滅菌系統(tǒng)驗(yàn)證等等。如果識(shí)別標(biāo)簽保持清晰，容器在開啟和使用前能適當(dāng)清潔，某些裝在適當(dāng)容器中的強(qiáng)酸、易腐蝕和易爆炸物料可在室外存放。物料管理為避免來自槽車所致的交叉污染，應(yīng)采用專用槽車運(yùn)送大宗液體物料，否則應(yīng)采取有效的措施來確保槽車的徹底清潔。工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、疊氮化鈉等）或轉(zhuǎn)移到本公司另一個(gè)部門的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)對其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢，以確認(rèn)這些物料。物料管理每批原料的取樣應(yīng)該具有代表性。物料清潔室與清潔室（區(qū)）之間應(yīng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗（柜），用于傳遞清潔或滅菌后的原輔料、包裝材料和其他物品。②物料流動(dòng)的原則進(jìn)入潔凈的區(qū)域的原輔料、包裝材料，應(yīng)有清潔措施。一些時(shí)候原料的噸位很大，如生產(chǎn)維生素C用的山梨醇，發(fā)酵用的玉米漿，一些時(shí)候用量卻非常小，如在氯霉素生產(chǎn)中用于引發(fā)鋁與異丙醇反應(yīng)的氯化高汞。這類物質(zhì)多用于發(fā)酵，如玉米漿、豆餅粉、淀粉、葡萄糖等。設(shè)備的檢查對于無菌原料藥還應(yīng)檢查：無菌過濾器的完整性試驗(yàn)是否符合要求；離心、干燥、打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時(shí)的防污染措施是否合適；滅菌柜是否具有自動(dòng)監(jiān)測記錄裝置，其能力是否與生產(chǎn)批量相適應(yīng)；滅菌柜是否定期驗(yàn)證，驗(yàn)證是否包括空載熱分布、滿載熱穿透和生物挑戰(zhàn)性；生產(chǎn)時(shí)的裝載方式是否與驗(yàn)證時(shí)的一樣；凍干機(jī)是否有經(jīng)過批準(zhǔn)的裝載模式，是否有在線清洗和消毒功能，排水口是否合適的水封。一般原料藥精干包共用設(shè)備的清潔要求最高，不同活性物質(zhì)相互產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最大，精干包相關(guān)設(shè)備（如干燥設(shè)備、粉碎設(shè)備）通常不易清潔，因此選用設(shè)備時(shí)要盡可能考慮在線清洗系統(tǒng)，除了進(jìn)行嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證外，建議在更換產(chǎn)品時(shí)要進(jìn)行殘留物的日常監(jiān)控。設(shè)備設(shè)備的清潔同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí)，應(yīng)間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間定期對設(shè)備進(jìn)行清潔，以防止污染物（如降解產(chǎn)物或達(dá)到有害程度的微生物）的出現(xiàn)和遺留。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)有避免污染的措施。常用設(shè)備主要有發(fā)酵罐、反應(yīng)罐、萃取及浸取設(shè)備、結(jié)晶設(shè)備、離心過濾設(shè)備和干燥設(shè)備等。純化水和注射用水貯罐及輸水管道是否易于清洗消毒；純化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有記錄時(shí)間；相關(guān)檢測指標(biāo)是否設(shè)置警戒限和行動(dòng)限；注射用水溫度控制是否符合要求；純化水和注射用水管道是否相通；壓縮空氣和氮?dú)庀到y(tǒng)是否定期檢測；終端過濾是否定期做完整性試驗(yàn)和定期更換；是否有報(bào)警裝置以避免傳遞窗、滅菌柜在無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域兩側(cè)的門同時(shí)打開；傳送帶是否在符合潔凈級別的區(qū)域之間穿過；產(chǎn)品和組分直接暴露的區(qū)域是否有100級層流保護(hù)或密閉保護(hù)；無菌操作區(qū)是否設(shè)置水池和地漏；10更衣室和物料緩沖間是否設(shè)連鎖裝置或報(bào)警裝置；1除菌過濾器是否使用2只過濾器串聯(lián)。除塵裝置的設(shè)計(jì)應(yīng)綜合考慮氣流方向和壓差的要求，應(yīng)通過適當(dāng)措施避免局部除塵裝置運(yùn)行時(shí)破壞潔凈室壓差系統(tǒng)和氣流方向，甚至造成潔凈室對外部環(huán)境形成相對負(fù)壓的情況。原料藥企業(yè)空調(diào)凈化系統(tǒng)氣流方向設(shè)計(jì)的基本原則是防止有暴露操作功能間的粉塵等污染物擴(kuò)散到其他區(qū)域，交叉污染其他功能間，一般情況下潔凈走廊應(yīng)該是最干凈（壓強(qiáng)最高）的區(qū)域，能有效控制功能間產(chǎn)生的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。去離子水的生產(chǎn)工藝一般能對水中的離子進(jìn)行有效控制。水系統(tǒng)水的適宜性取決于原料藥的生產(chǎn)階段、原料藥相關(guān)制劑的作用途徑（如注射、口服、外用等）和原料藥的性質(zhì)。與無菌制劑生產(chǎn)相比，無菌原料藥的生產(chǎn)過程中有更多的暴露環(huán)節(jié)，無菌風(fēng)險(xiǎn)更大。廠房與設(shè)施易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存的廠房設(shè)施應(yīng)符合國家的有關(guān)規(guī)定。防護(hù)級別；對工藝的理解；對于生產(chǎn)非腸道注射用非無菌原料藥的生產(chǎn)環(huán)境考慮與制劑生產(chǎn)環(huán)境相一致。為了避免混淆和交叉污染，廠房和設(shè)施應(yīng)該具有足夠的空間以有序布置設(shè)備和擺放物料。每次進(jìn)入無菌區(qū)域是否有新的無菌服，無菌服是否密封，是否有標(biāo)識(shí)標(biāo)明有效期；無菌操作區(qū)關(guān)鍵設(shè)備表面微生物污染情況，人員手、工作服的衛(wèi)生狀態(tài)是否每班均做動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控，并應(yīng)納入批檔案，作為評估產(chǎn)品無菌狀態(tài)的重要依據(jù)；無菌區(qū)域所用潔具是否規(guī)定滅菌消毒的方法和周期，清潔劑和消毒劑是否經(jīng)除菌過濾；所用清潔工具是否經(jīng)清潔滅菌后傳入無菌操作區(qū)，使用后是否立即傳出無菌操作區(qū)，在無菌操作區(qū)只保留干燥已滅菌的清潔工具。無菌原料藥生產(chǎn)人員應(yīng)接受微生物知識(shí)和無菌知識(shí)的培訓(xùn)。要基于對原料藥生產(chǎn)工藝的良好理解，了解影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)，學(xué)會(huì)應(yīng)運(yùn)風(fēng)險(xiǎn)分析的方法來客觀地評價(jià)原料藥的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、工藝和生產(chǎn)質(zhì)量管理是否適于原料藥的質(zhì)量控制，確保原料藥的質(zhì)量、安全性和有效性。一般來講，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制這個(gè)過程，該過程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質(zhì)。如半合成抗生素、甾體激素等。如從豬腸提取的肝素，從軟骨提取的軟骨素。注射用原料藥不一定是無菌原料藥。原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量管理和檢查翁 吉 安概述原料藥是指用于制劑生產(chǎn)的活性物質(zhì)，是加工成制劑的主要成份，一般由化學(xué)合成、DNA重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)或從天然物質(zhì)提取而成。無菌原料藥和注射用原料藥無菌原料藥常用于注射劑，通?？芍苯臃盅b成注射劑。提取。上述工藝組合。原料藥與制劑的區(qū)別原料藥的工藝復(fù)雜、多樣，一些工藝過程很長，如甾體激素，一些則比較短，如提取。原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素影響原料藥質(zhì)量、安全性和有效性的關(guān)鍵因素有原料藥的雜質(zhì)水平（相關(guān)物質(zhì)、殘留有機(jī)溶劑、無機(jī)雜質(zhì)）、相關(guān)理化性質(zhì)（晶形、粒度等）、原料藥的穩(wěn)定性和可能的污染和交叉污染。從事原料藥生產(chǎn)的人員應(yīng)接受原料要生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，主要是指專業(yè)的化工知識(shí)和安全環(huán)保知識(shí)。無菌操作人員是否理解無菌區(qū)域和潔凈級別的區(qū)別，是否進(jìn)行了足夠的無菌和微生物專業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)。設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)該最大限度低減少潛在的交叉污染。原料藥精干包區(qū)域要符合一定的潔凈級別的要求。廠房設(shè)施的用途；潛在的污染；廠房與設(shè)施對一些特殊品種如青霉素類、強(qiáng)致敏性藥物、某些甾體、生物堿、高活性、有毒、有害的藥物應(yīng)分別在獨(dú)立廠房或獨(dú)立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用專用設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。廠房和設(shè)施無菌原料藥的生產(chǎn)廠房要考慮設(shè)置合理的消毒滅菌設(shè)施，無菌生產(chǎn)工序的設(shè)施設(shè)備應(yīng)能盡可能地避免人員直接接觸藥品的操作。除了符合法規(guī)中關(guān)于工藝用水的強(qiáng)制性規(guī)定外，企業(yè)應(yīng)能證明，原料藥生產(chǎn)中使用的水