【正文】 或不同的工藝步驟中重新使用，應(yīng)對回收過程進行控制和檢測，以確?；厥盏娜軇┰谥匦率褂没蚺c其它批準的溶劑混合前，符合適當?shù)馁|(zhì)量標準。新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗數(shù)據(jù)表明其可適用于生產(chǎn)工藝，則兩者可以混合。使用回收的溶劑、母液和其它物料應(yīng)有完整的記錄。生產(chǎn)管理1生產(chǎn)過程偏差處理管理偏差范圍包括物料平衡超出收率的合格范圍；生產(chǎn)過程時間控制超出工藝規(guī)定范圍；生產(chǎn)過程工藝條件發(fā)生偏移、變化，生產(chǎn)過程中設(shè)備突發(fā)異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量；產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀等）發(fā)生偏移；標簽實用數(shù)、剩余數(shù)與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額和生產(chǎn)中的其他異常情況等。生產(chǎn)管理偏差處理原則：確認經(jīng)處理不能影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，符合規(guī)格標準，安全、有效。確認不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的情況下繼續(xù)加工。確認不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下進行返工，或采取補救措施。確認不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下采取再回收、再利用措施。確認可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)報廢或銷毀。生產(chǎn)管理1批生產(chǎn)記錄的審核與管理每一個中間體和原料藥都應(yīng)有批生產(chǎn)記錄，包括每一批生產(chǎn)和控制相關(guān)的完整資料。空白批生產(chǎn)記錄在發(fā)放前應(yīng)該審核，以確定是正確的版本。記錄在發(fā)放時應(yīng)該用特定的批號或識別號編號，并有日期和簽名。對于連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，在最終批號確定前，可以用識別號加日期和時間作為特別的區(qū)分。批生產(chǎn)記錄要真實、詳細、準確、及時；管理人員要及時復核、簽字并對發(fā)生的異常和偏差作出調(diào)查、解釋和處理，詳細記錄。批生產(chǎn)記錄可按中間體和原料藥分開管理。生產(chǎn)管理原料藥批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容應(yīng)包括：產(chǎn)品品名、規(guī)格（執(zhí)行的質(zhì)量標準）、批號、執(zhí)行工藝規(guī)程（或SOP）編號、生產(chǎn)日期、批產(chǎn)量、生產(chǎn)前檢查記錄（清潔衛(wèi)生、設(shè)備狀況、文件、清場合格證、環(huán)境參數(shù)記錄等）、物料核對及稱量復核記錄、使用的主要設(shè)備及參數(shù)設(shè)置核對記錄、關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄（溫度、壓力、反應(yīng)時間等）、具體操作過程記錄、過程控制及中間體取樣控制記錄、特定狀態(tài)或時間內(nèi)的實際收率、清場及檢查記錄、偏差及異常情況記錄及調(diào)查處理（包括返工記錄）、各種化驗單及狀態(tài)標志憑證、標簽樣張，產(chǎn)品釋放審查單、操作人員和操作中關(guān)鍵步驟的直接檢查人或?qū)徍巳说暮灻?、生產(chǎn)主管人員審核簽字和QA人員審核簽字。生產(chǎn)管理原料藥批審核的重點是原料及中間體的稱量是否有人復核，關(guān)鍵工藝參數(shù)是否與工藝規(guī)程一致，每步的收率的否在規(guī)定的限度之內(nèi)，生產(chǎn)過程偏差處理的是否經(jīng)過調(diào)查與處理，中間體及生產(chǎn)過程控制和原料藥檢測結(jié)果是否復核質(zhì)量標準要求。生產(chǎn)管理采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求生產(chǎn)工藝的所有階段都應(yīng)確立必要的控制，以保證中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量，發(fā)酵步驟此前的步驟（如建菌種的種子庫）應(yīng)在必要的工藝控制條件下進行，包括由小瓶菌種取出至生產(chǎn)使用的菌種培養(yǎng)或發(fā)酵過程。應(yīng)采用適當?shù)脑O(shè)備和環(huán)境控制手段將污染的風險降低到最低程度。環(huán)境控制的合格標準和監(jiān)控頻率應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)條件（敞口、密閉或封閉系統(tǒng)）確定。生產(chǎn)管理種子庫的維護和記錄的保存只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進入種子庫；種子庫的儲存條件應(yīng)能保持菌種活力并防止污染；種子庫中小瓶菌種的使用和儲存條件應(yīng)有記錄；應(yīng)對種子庫定期監(jiān)控，以確定其適用性。生產(chǎn)管理種子培養(yǎng)或發(fā)酵需在無菌操作條件下添加細胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時，應(yīng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。如果初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作，應(yīng)有控制措施和規(guī)程將無人的風險降低到最低程度。當微生物污染可能危及原料藥質(zhì)量時，敞口容器的操作應(yīng)在生物安全柜或相似的控制環(huán)境下進行。操作人員應(yīng)穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時采取特殊的預防措施。生產(chǎn)管理應(yīng)對關(guān)鍵的運行參數(shù)（如溫度、pH、攪拌速度、充氣、壓力）進行檢測，確保與規(guī)定的工藝一致。菌體生長、生產(chǎn)能力（必要時）也應(yīng)當監(jiān)控。種子培養(yǎng)設(shè)備使用后應(yīng)清潔和滅菌。必要時，發(fā)酵設(shè)備應(yīng)清潔和消毒或滅菌。必要時，種子培養(yǎng)基使用前應(yīng)滅菌，以保證原料藥的質(zhì)量。生產(chǎn)管理應(yīng)有適當規(guī)程以檢測是否染菌并確定相應(yīng)措施。該規(guī)程包括確定污染對產(chǎn)品質(zhì)量的影響、消除污染使設(shè)備恢復到可用于后續(xù)批次生產(chǎn)的條件。應(yīng)對發(fā)酵工藝中檢出的外來有機體進行鑒別，并在必要時評估外來有機體對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。在處理所生產(chǎn)物料時應(yīng)考慮此評估結(jié)論。染菌事件的所有記錄均應(yīng)保存。更換品種生產(chǎn)時，共用（多產(chǎn)品）設(shè)備清潔后可進行額外檢測，以便將交叉污染的風險降低到最低程度。生產(chǎn)管理所有設(shè)備使用后應(yīng)適當清潔，必要時應(yīng)消毒。如果中間產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量能得到保證，也可采用連續(xù)多批生產(chǎn)不清潔的方法。如果使用敞口系統(tǒng)，精制操作的環(huán)境條件應(yīng)能保證產(chǎn)品質(zhì)量。如果設(shè)備用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品，可能需要采用額外的控制手段，如使用專用的層析樹脂，或進行額外檢測。生產(chǎn)管理特殊的小規(guī)模的原料藥生產(chǎn)可在實驗室的玻璃瓶中進行，精制工序可在局部層流保護下或密閉系統(tǒng)中進行。生產(chǎn)管理的檢查檢查員會重點檢查批生產(chǎn)記錄，中間控制，現(xiàn)場物料、設(shè)備及房間的各種標識，各種偏差的記錄和調(diào)查報告等。注意核對批生產(chǎn)記錄的關(guān)鍵工藝參數(shù)是否與工藝規(guī)程的規(guī)定相一致，易受污染的環(huán)節(jié)是否進行了有效控制。發(fā)酵工藝生產(chǎn)的原料藥還應(yīng)檢查菌種保管、使用貯存、復壯、篩選等管理制度及記錄。生產(chǎn)管理的檢查對于無菌原料藥還應(yīng)檢查已滅菌的物料、器具超過規(guī)定的期限，是否移走或重新滅菌；無菌生產(chǎn)使用的過濾器使用前后是否做完整性試驗，失敗時產(chǎn)品溶液如何處理；溶液存放是否有時間限制；批生產(chǎn)記錄是否記錄無菌過濾開始時間和結(jié)束時間；質(zhì)量控制與質(zhì)量管理與制劑要求一致。每一種原料藥都應(yīng)有雜質(zhì)分布圖，用以描述常規(guī)產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，這些產(chǎn)品應(yīng)由受控的生產(chǎn)工藝制備得到。雜質(zhì)分布圖應(yīng)注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或其定量分析指標（如保留時間）、雜質(zhì)范圍，以及已確認雜質(zhì)的類別（如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、溶劑）。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)。從植物或動物組織制得的原料藥通常不一定要有雜質(zhì)分布圖。質(zhì)量控制與質(zhì)量管理重點檢查企業(yè)質(zhì)量保證體系的組織機構(gòu)，QA的職責，內(nèi)部質(zhì)量審計（自檢），產(chǎn)品質(zhì)量審計（年度質(zhì)量報告），用戶抱怨和產(chǎn)品收回、質(zhì)量標準和檢測規(guī)程的制定和管理程序，各種儀器的校驗，不符合質(zhì)量標準的驗證文件和檢驗原始記錄，水質(zhì)檢測、微生物檢測和環(huán)境檢測的情況，留樣和穩(wěn)定性研究的方案和結(jié)果，雜質(zhì)檔案，取樣辦法、樣品管理和取樣記錄等。質(zhì)量控制與質(zhì)量管理的檢查對于無菌原料藥還應(yīng)檢查效價測定室與微生物限度室是否嚴格分開，微生物限度室和陽性對照室是否全排；培養(yǎng)劑的配制、滅菌、和使用記錄是否完整和可追；無菌培養(yǎng)記錄的時間和溫度是否完整和可追 ；已滅菌培養(yǎng)劑是否做無菌檢查和靈敏度檢查；陽性菌的傳代記錄是否完整和可追；無菌取樣是否符合藥典規(guī)定；無菌取樣如何避免污染；無菌檢查方法是否進行驗證；不合格檢測結(jié)果是否按規(guī)定調(diào)查，復檢是否符合藥典規(guī)定。37 / 3