【正文】 產(chǎn)品是否含結(jié)晶水 ? 是否有多晶型問題 ?l 例如 : 一個(gè)藥物有兩個(gè)手性中心，可能產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體（ S， R）和（ R， S），對(duì)映異構(gòu)體（ S， S）、（ R， R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對(duì)稱合成引入的，因此，對(duì)于不同的工藝條件會(huì)產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，引起異構(gòu)體的比例發(fā)生變化。l是否會(huì)影響反應(yīng)的時(shí)間和產(chǎn)品的質(zhì)量。需驗(yàn)證 l l 擬采用 20L玻璃夾套反應(yīng)釜作為反應(yīng)器 ,此步系立體選擇性反應(yīng) ,09A9l 匹伐他汀鈣制備工藝匹伐他汀鈣制備工藝 （ 4）其他變更： 更換產(chǎn)地：由于更換生產(chǎn)地點(diǎn)，原料藥的制備工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證。l 用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產(chǎn)藥品等。不少企業(yè)存在不按照核定的工藝、處方生產(chǎn)的問題，以及本企業(yè)不進(jìn)行完整工藝生產(chǎn)，擅自采購半成品；l 　　lSFDA 從 2023年下半年開始進(jìn)行了專項(xiàng)部署 有時(shí)也將關(guān)系到質(zhì)量研究中項(xiàng)目設(shè)置及方法學(xué)研究驗(yàn)證等工作的合理性。外購中間體的合成路線（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的合成路線是否一致 。 b.將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)，由聯(lián)營企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報(bào)單位通過精制或一兩步反應(yīng)制得成品； 所用起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化 l l a.2023年 4月美國伊萊利利公司曾狀告 XX制藥有限公司侵犯其專利權(quán)。l l 優(yōu)化了反應(yīng)條件， 減小了溴的用量，改善了操作環(huán)境，減少了三廢污染， 最終收率達(dá)到 ％。首先用基礎(chǔ)原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯，然后異丁酰氯和叔丁醇反應(yīng)得到異丁酸叔丁酯，最后異丁酸叔丁酯與溴反應(yīng)得到 a溴代異丁酸叔丁酯。哈藥集團(tuán)制藥總廠 頭孢他啶中間體 a溴代異丁酸叔丁酯的新合成方法 l l 經(jīng) SFDA新藥審評(píng)委員會(huì)審評(píng)，認(rèn)為該產(chǎn)品在技術(shù)上有獨(dú)到之處，產(chǎn)品質(zhì)量更高，同意按 重大工藝改進(jìn) 批準(zhǔn)生產(chǎn)。 左氧氟沙星 降低成本 ,為半合成提供原料 成本低、生長周期短 最具實(shí)用價(jià)值可以工業(yè)化生產(chǎn)總收率太低（ 2%）優(yōu)點(diǎn)： 原料枝葉含量豐富、 （ 11步化學(xué)轉(zhuǎn)化和 7步分離）缺點(diǎn)： 合成過程煩瑣復(fù)雜，幾十步 理論需求量理論需求量 2g /人 , 500萬人 /年 1000kg/年167。4較穩(wěn)定；– pHTaxol174。后采用新的工藝路線 , l 擴(kuò)大生產(chǎn) ,由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求 較高 的變更類別進(jìn)行。（四）關(guān)聯(lián)變更一般采用 1~3批樣品進(jìn)行 3~6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長期留樣考察，并與變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采用 對(duì)于溶出度、釋放度、生物利用度等具體項(xiàng)目，可選擇適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行比較和分析。在對(duì)上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物利用度、或 /及穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面的分析，評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性及有效性方面的影響。評(píng)估變更前后產(chǎn)品的 等同 或 等效性還需結(jié)合變更的特點(diǎn)及具體變更情況，選擇其他重要項(xiàng)目進(jìn)行研究。如果變更后檢出新的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，或原有雜質(zhì)水平超出標(biāo)準(zhǔn)中限度的規(guī)定，則需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的 毒理學(xué) 研究工作。這也是變更研究工作的 出發(fā)點(diǎn)關(guān)聯(lián)關(guān)系原料藥制備工藝質(zhì)量研究結(jié)構(gòu)確證安全有效性制劑處方工藝穩(wěn)定性研究l1.l 全面、綜合評(píng)估變更對(duì) 藥品質(zhì)量、安全性、有效性 的影響l 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否 等同 ，l 　 　 商業(yè)利潤：降低成本，提高收率，增加利潤，提高產(chǎn)品競爭力。作用l 設(shè)計(jì)并打通工藝路線，制備目標(biāo)化合物l 優(yōu)化工藝路線，提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本l 實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室研究向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化，并在工業(yè)化生產(chǎn)條件下生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的產(chǎn)品l 為制劑生產(chǎn)提供品質(zhì)優(yōu)良的原料優(yōu)良的工藝? 可行性 － 采用申報(bào)的工藝路線是否能夠制備出目標(biāo)化合物 。變更是指對(duì) 已獲準(zhǔn)上市 化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及 來源、方法、控制條件 等方面的變化。變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析 李 眉主要內(nèi)容一、概述二、變更研究的基本原則 三、原料藥制備工藝變更的幾種情況四、原料藥工藝變更研究的主要思路五、原料藥工藝變更研究的分類 及申報(bào)資及申報(bào)資料要求料要求六、結(jié)語一、概述已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）國食藥監(jiān)注 [2023]242號(hào)二 OO八年五月 Change may generate “risk” －－變化可能產(chǎn)生 “ 風(fēng)險(xiǎn) ”本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學(xué)藥品的變更研究。變更原料藥生產(chǎn)工藝 原料藥制備工藝在藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的地位 原料藥制備工藝變更的目的 存在的主要問題地位l 原料藥的制備工藝研究是藥物研究和生產(chǎn)的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，藥品質(zhì)量形成的重要環(huán)節(jié)。成本核算l 工藝變更的目的 　　 保證產(chǎn)品質(zhì)量 :圍繞質(zhì)量，工藝不斷優(yōu)化調(diào)整　　擴(kuò)大再生產(chǎn) :設(shè)備調(diào)整，工藝條件變化。特別對(duì)于 一步成鹽 的工藝變更，由于起始原料對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量影響較大，因此應(yīng)根據(jù)起始原料的制備工藝路線提供其詳細(xì)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以及變更后原料藥的雜質(zhì)狀況、結(jié)構(gòu)和含量的信息 … 2)關(guān)注重點(diǎn)的錯(cuò)位 對(duì)原料藥的制備工藝進(jìn)行了重大的技術(shù)革新和技術(shù)創(chuàng)造創(chuàng)造，重視收率的提高、成本的降低，忽視對(duì)產(chǎn)品的 質(zhì)量變化 進(jìn)行研究 ,對(duì)工藝變更研究重視程度不夠 3) 研究工作不全面，沒有根據(jù)藥物的規(guī)律進(jìn)行藥物的質(zhì)量研究 注重對(duì)變更后原料藥的結(jié)構(gòu)和含量進(jìn)行研究，缺少對(duì)起始原料 、試劑 進(jìn)行全面的質(zhì)量分析 4)工藝研究與質(zhì)量研究脫節(jié)　 　 忽視藥物研發(fā)和生產(chǎn)的系統(tǒng)性和各環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)性　　　　　 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)　　　　　過程決定質(zhì)量　　　　　檢驗(yàn)揭示品質(zhì)二 .評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響，即 l l(二 )l 有時(shí)，變更對(duì)產(chǎn)品的影響僅通過體外研究結(jié)果尚無法準(zhǔn)確判定，需進(jìn)一步深入研究、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物利用度、或 /及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估。l l 2.嚴(yán)格意義上，變更前后產(chǎn)品并不是保持完全一致，而需保持 等同、等效 l變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn) 穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品具體批次和考察時(shí)間需根據(jù)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對(duì)于較大變更，或試驗(yàn)結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時(shí)間。產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行?？傮w思路 結(jié)構(gòu)不能改變 質(zhì)量不能降低 穩(wěn)定性不能降低 三 . 原料藥制備工藝變更的幾種情況l（ 1）工藝路線的變更：l l 降低成本 ,l 避免專利侵權(quán)的需要 。黃連素提高產(chǎn)品質(zhì)量l 黃連素是從黃連和黃柏等中藥中提取出來的生物堿，是具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的天然化合物。該品在我國已經(jīng)有很長時(shí)間的臨床應(yīng)用歷史，主要作為抗菌藥物治療細(xì)菌性腹瀉。增加利潤l 紫杉醇：二萜類化合物l 最早由太平洋紅豆杉 Taxus brevifolia的樹皮中分離l 廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥l 目前主要來源于 紅豆杉 屬植物理化性質(zhì)l 英文名： Paclitaxel,穩(wěn)定；– pH 抗癌一線用藥抗癌一線用藥　 銷售額銷售額 年增長率 5億美元 167。藥源問題解決辦法（一）– 人工栽培 采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積