【正文】 變更 （ al 30EffectedChanges一類是至少在實(shí)施變更后產(chǎn)品上市銷售前 30天向 FDA提交補(bǔ)充申請，如果 FDA在收到申請后 30天內(nèi)無異議，則該變更可以實(shí)施，這一報(bào)告類別稱為 30天后生效的變更 （ SupplementChange中 度變更 （ Al ApprovalMajor此類變更是指藥品申請人對威脅公眾健康的事件采取的變更程序。主要適用于藥品標(biāo)簽的即刻變化。Safetyl II變更 l l l 歐盟 EMEA將上市后產(chǎn)品變更分為四種情況，即 :l 對分類的基本考慮：l 根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》等對補(bǔ)充申請的有關(guān)規(guī)定l 借鑒 FDA、 EMEA、 TGA五 . 原料藥工藝變更研究的分類l 如果研究結(jié)果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響的。 需要根據(jù)這些變化，考慮質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查項(xiàng)目和方法是否需要增加或修訂，限度是否需要變化 。則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同（ 3)含量 (純度、組份、共存物 )的變化情況l 植物提取、生物合成、合成多肽 …l 純度－含量高低、工藝優(yōu)劣l 組份－種類變化、比例范圍l 共存物－工藝水平、產(chǎn)品質(zhì)量 （ 4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化情況 考察項(xiàng)目是否需要增加 。變更后一般考察連續(xù) 3批以上樣品，并與 3批以上變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較在此之前的變更對原料藥的物理性質(zhì)的影響較小如 :粒度、晶型 重點(diǎn) :（ 2） 物理性質(zhì) (粒度、晶型 等 )的變化情況 當(dāng) 結(jié) 果符合以下條件 時(shí) ， 則 可 認(rèn)為 工 藝變 更前后 雜質(zhì) 狀況等同 ： （ 1）變更后中間體中未檢出 %以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的質(zhì)控限度； （ 2）已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)； （ 3）新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定； （ 4）新的無機(jī)雜質(zhì)符合《雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求。 雜質(zhì)限度： 變更前后雜質(zhì)水平比較需采用統(tǒng)一的方法進(jìn)行 。 c. 無機(jī)雜質(zhì)： 分析無機(jī)雜質(zhì)的變化情況 。 －－根據(jù)文獻(xiàn)資料對該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分－－根據(jù)文獻(xiàn)資料對該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià)析評價(jià) －－確定該雜質(zhì)的含量限度－－確定該雜質(zhì)的含量限度 ,并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制控制 b. 有機(jī)溶劑： 根據(jù)變更后的工藝考慮有機(jī)溶劑的變化情況。新雜質(zhì)命名：l 必要時(shí)依據(jù)雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，修訂或建立新的雜質(zhì)分析方法。結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑：是否發(fā)生了變化 l 例如 : 遇到熔點(diǎn)不一致時(shí)，提示生產(chǎn)工藝是否相同? 特別是重結(jié)晶工藝是否相同 ? 產(chǎn)品是否含結(jié)晶水 ? 是否有多晶型問題 ?l 例如 : 一個(gè)藥物有兩個(gè)手性中心，可能產(chǎn)生非對映異構(gòu)體（ S， R）和（ R， S），對映異構(gòu)體（ S， S）、（ R， R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對稱合成引入的，因此，對于不同的工藝條件會產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，引起異構(gòu)體的比例發(fā)生變化。重點(diǎn) 骨架結(jié)構(gòu)是否一致 構(gòu)型是否變化 混旋異構(gòu)組合：異構(gòu)體比例是否變化一般認(rèn)為，變更越靠近合成路線的 最終步驟 ，對原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。l是否會影響反應(yīng)的時(shí)間和產(chǎn)品的質(zhì)量。需驗(yàn)證 l l 對反應(yīng)釜夾套提供 擬采用 20L玻璃夾套反應(yīng)釜作為反應(yīng)器 ,℃ )來控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。此步系立體選擇性反應(yīng) ,09A9l 09A8匹伐他汀鈣制備工藝匹伐他汀鈣制備工藝如采用不同的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，另一方面也需要調(diào)整反應(yīng)的條件，調(diào)整反應(yīng)時(shí)間、溫度、攪拌等來實(shí)現(xiàn)。 （ 4）其他變更： 更換產(chǎn)地：由于更換生產(chǎn)地點(diǎn)，原料藥的制備工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證。 l 用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產(chǎn)藥品等。變更工藝、處方、標(biāo)準(zhǔn)不按規(guī)定申報(bào)；l 不少企業(yè)存在不按照核定的工藝、處方生產(chǎn)的問題，以及本企業(yè)不進(jìn)行完整工藝生產(chǎn)，擅自采購半成品；l 藥品監(jiān)管部門通過生產(chǎn)環(huán)節(jié)檢查和專項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn) :l (7月 6日 ~7日全國食品藥品監(jiān)督管理工作座談會 )　　lSFDA 從 2023年下半年開始進(jìn)行了專項(xiàng)部署 對上述問題缺乏充分的研究工作的支持，可能影響對產(chǎn)品的評價(jià)。有時(shí)也將關(guān)系到質(zhì)量研究中項(xiàng)目設(shè)置及方法學(xué)研究驗(yàn)證等工作的合理性。直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類 /個(gè)數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機(jī)溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量 。外購中間體的合成路線（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的合成路線是否一致 。 購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備；b.將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)，由聯(lián)營企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報(bào)單位通過精制或一兩步反應(yīng)制得成品；a.小試與工藝放大的差異條件 小試 工藝放大設(shè)備 玻璃儀器 不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐溶劑 一類溶劑或毒性較大的二類溶劑盡量用三類溶劑或毒性較低的二類溶劑攪拌與傳質(zhì) 較易實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物的勻質(zhì)應(yīng)重點(diǎn)研究攪拌漿類型＆攪拌速度對反應(yīng)的影響熱量傳導(dǎo) 較易實(shí)現(xiàn) 需提高供熱 /冷設(shè)備的功率＆效率，嚴(yán)格檢測不同位置的反應(yīng)溫度原材料、試劑 純度級別較高 工業(yè)級的原料新生成雜質(zhì) 原材料及反應(yīng)條件的改變可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，需對量大的雜質(zhì)進(jìn)行原因分析，并優(yōu)化工藝有機(jī)溶劑殘留量控制干燥效率高 干燥方式可能不同，需重新考察中試產(chǎn)品晶型控制 容器材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時(shí)間不同導(dǎo)致晶型有所改變?nèi)龔U處理 量小，易處理 量大突出問題 : 所用起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化 l l XX公司關(guān)于奧氮平的制備方法是在一個(gè)三環(huán)結(jié)構(gòu)中的仲氮位置加入了一個(gè)保護(hù)基團(tuán)（芐基），對此位置的氮進(jìn)行保護(hù)，從而防止在該部位發(fā)生其他的化學(xué)反應(yīng)，使副產(chǎn)物明顯減少 。a.國內(nèi) XX制藥有限公司采用的兩步反應(yīng)與伊萊利利公司的的一步反應(yīng)相比，有明顯的實(shí)質(zhì)性差別 :l 非專利路線l 2023年 4月美國伊萊利利公司曾狀告 XX制藥有限公司侵犯其專利權(quán)。l l 美國伊萊利利公司于 1991年 4月申請?jiān)撈分袊鴮＠肪€ ,實(shí)例 6.優(yōu)化了反應(yīng)條件， 減小了溴的用量，改善了操作環(huán)境，減少了三廢污染， 最終收率達(dá)到 ％。首先用基礎(chǔ)原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯，然后異丁酰氯和叔丁醇反應(yīng)得到異丁酸叔丁酯，最后異丁酸叔丁酯與溴反應(yīng)得到 a溴代異丁酸叔丁酯。將原來的 “溴代 ?；?酯化 ”工藝方法進(jìn)行了改進(jìn)，提出了 “酰基化 酯化 溴代 ”的新工藝方法：l 哈藥集團(tuán)制藥總廠 頭孢他啶中間體 a溴代異丁酸叔丁酯的新合成方法 實(shí)例 5.l l 經(jīng) SFDA新藥審評委員會審評，認(rèn)為該產(chǎn)品在技術(shù)上有獨(dú)到之處，產(chǎn)品質(zhì)量更高，同意按 重大工藝改進(jìn) 批準(zhǔn)生產(chǎn)。中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所、上海三維制藥有限公司對目前國內(nèi)通用的左氧氟沙星合成工藝作了改進(jìn) :l 采用 微生物或酶作用下的拆分法 一步確定光學(xué)異構(gòu)體。 增加利潤l 左氧氟沙星 降低成本 ,植物細(xì)胞培養(yǎng)，微生物發(fā)酵和生物合成是有潛力的生產(chǎn)方法216。為半合成提供原料 成本低、生長周期短 適應(yīng)市場、方便調(diào)節(jié)最具實(shí)用價(jià)值可以工業(yè)化生產(chǎn)對容易，充分利用再生資源總收率太低（ 2%）優(yōu)點(diǎn)： 原料枝葉含量豐富、 （ 11步化學(xué)轉(zhuǎn)化和 7步分離）缺點(diǎn)： 合成過程煩瑣復(fù)雜，幾十步 缺點(diǎn)：合成過程相對復(fù)雜提取工藝復(fù)雜藥源問題解決辦法（二）化學(xué)合成l 全合成 1994年獲得成功 現(xiàn)有六種途徑l 半合成 以 10DABⅢ 和Baccatin Ⅲ 作為半合成原料獲得紫