原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求及案例分析-文庫(kù)吧資料
2025-01-02 17:29本頁(yè)面
【正文】 原料和中間體進(jìn)行研究和控制。 應(yīng)結(jié)合現(xiàn)行版中國(guó)藥典以及國(guó)外主流藥典中的雜質(zhì)信息對(duì)各工藝雜質(zhì)進(jìn)行針對(duì)性的研究和控制。三、技 術(shù) 要求雜質(zhì)分析 2（ 2）方法適用性：應(yīng)對(duì)方法的適用性進(jìn)行研究，證實(shí)采用的檢測(cè)方法可以有效的檢出各已知雜質(zhì)。 原則上工藝變更不應(yīng)引起雜質(zhì)種類的增多和雜質(zhì)水平的增加；216。三、技 術(shù) 要求質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3雜質(zhì)研究 1（ 1）雜質(zhì)譜分析：216。216。216。三、技 術(shù) 要求質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2 質(zhì)量對(duì)比研究216。三、技 術(shù) 要求生產(chǎn)工藝變更的相關(guān)變更研究質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ：研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合當(dāng)前的技術(shù)要求。 申請(qǐng)將 CZT3中的 R,RCZT3限度由 %修改為 5% 批號(hào) CZT3中的 R,RCZT3 終產(chǎn) 品 CZT5中 R,RCZT520230101 % %20230102 % %20230308 % %20230901 % %20230902 % %20230903 % %三、技 術(shù) 要求工藝驗(yàn)證： 應(yīng)對(duì)變更后生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確定變更后工藝的合理性和可放大性。三、技 術(shù) 要求變更中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充申請(qǐng) 對(duì)于變更中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充申請(qǐng)，也應(yīng)論證變更后中間體的質(zhì)量控制范圍與終產(chǎn)品的 CQAs的關(guān)系。 基于終產(chǎn)品的 CQAs控制的需要，來(lái)制定中間體中相關(guān)項(xiàng)目的控制限度。 中間體的質(zhì)量控制范圍的合理性應(yīng)與終產(chǎn)品的CQAs的控制相關(guān)聯(lián)。 應(yīng)列出變更后生產(chǎn)工藝中的重要中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提供中間體的質(zhì)量控制的合理性依據(jù)。 對(duì)于生產(chǎn)工藝放大、工藝參數(shù)調(diào)整的補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)驗(yàn)證原來(lái)確定的工藝參數(shù)范圍的適用性。 對(duì)于變更整個(gè)生產(chǎn)工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)按照新申請(qǐng)的要求進(jìn)行整個(gè)生產(chǎn)工藝中各單元反應(yīng)的關(guān)鍵工藝參數(shù)界定和控制研究；216。三、技 術(shù) 要求關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定TemperatureConversion To 11+12Selectivity For 1130℃ 15% 91%40℃ 46% 87%50℃ 65% 88%60℃ 82% 96%70℃ 79% 96%80℃ 54% 97%Mole ratio H2O2: 10Conversion To 11+12Selectivity For 111:1 68% 8%2:1 75% %:1 78% %。 關(guān)鍵工藝參數(shù)一般都會(huì)對(duì) API的 CQAs產(chǎn)生重要影響，且具有較大的控制難度；對(duì) API的 CQAs無(wú)影響的工藝參數(shù)為非關(guān)鍵工藝參數(shù)；216。有較高風(fēng)險(xiǎn)水平的工藝參數(shù)通常被指定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。三、技 術(shù) 要求關(guān)鍵工藝參數(shù)的界定216。三、技 術(shù) 要求關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)控制關(guān)鍵步驟？ 一般認(rèn)為：精制等操作步驟、較難控制的步驟為 “ 關(guān)鍵步驟 ” 。 變更的風(fēng)險(xiǎn)較高216。 反應(yīng)釜由 100L變?yōu)?500L，需考察能否達(dá)到所需的低溫，反應(yīng)時(shí)間和攪拌速度需要進(jìn)行哪些調(diào)整，是否會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的 CQA光學(xué)純度產(chǎn)生影響。三、技 術(shù) 要求 例如：不同容量的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱的不同，需要調(diào)整反應(yīng)條件，如反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、攪拌速度、攪拌方式。 因生產(chǎn)規(guī)模等的變化，導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格也會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的改變，反應(yīng)條件和反應(yīng)參數(shù)需要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整；216。應(yīng)提供供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告；三、技 術(shù) 要求（ 3）應(yīng)提供起始原料的生產(chǎn)工藝，并根據(jù)其工藝，對(duì)其工藝雜質(zhì)（包括有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、重金屬等）進(jìn)行全面的分析，并對(duì)各雜質(zhì)的種類與含量是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究；（ 4）制定起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并通過(guò)相關(guān)的方法學(xué)驗(yàn)證工作，有目的的控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項(xiàng)目、方法和限度。由于后續(xù)工藝中提取分離操作和終產(chǎn)品的純化過(guò)程，有時(shí)對(duì)起始原料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)控制的過(guò)分嚴(yán)格可能不必要 。216。 考察起始原料對(duì)后續(xù)工藝，尤其是 API雜質(zhì)譜的影響可以為制定其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供有力支持；216。 每個(gè)起始原料的擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將如何有助于控制策略。 分析方法檢測(cè)起始原料中雜質(zhì)的能力；216。三、技 術(shù) 要求起始原料選擇 3 起始原料選擇的合理性論證 申報(bào)單位應(yīng)當(dāng)對(duì)起始原料的合理性進(jìn)行論證。216。216。216。三、技 術(shù) 要求起始原料選擇 2 起始原料選擇的基本原則：216。 可以針對(duì)性的進(jìn)行物料控制，制定控制策略216。 常被指定的 CQAsl 手性純度l 各特定雜質(zhì)和非特定雜質(zhì)l 晶型、粒度三、技 術(shù) 要求 確定 CQAs的意義：216。 原料藥的 CQAs通常包括那些影響鑒別、純度、生物活性和穩(wěn)定性的屬性或特性，216。 難以了解終產(chǎn)品中的雜質(zhì)形成、去向和去除，給雜質(zhì)譜分析帶來(lái)困難；216。 變更后工藝路更短，新起始原料的質(zhì)量波動(dòng)可能會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的 CQAs產(chǎn)生直接影響；216。三、技 術(shù) 要求風(fēng)險(xiǎn)分析：216。 將原工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營(yíng)企業(yè)或委托其他企業(yè)生產(chǎn)216。 研究?jī)?nèi)容參照 “ 原料藥生產(chǎn)工藝研究的研究?jī)?nèi)容 ”進(jìn)行。研究要求：216。 該類變更的風(fēng)險(xiǎn)更高216。 微生物發(fā)酵 化學(xué)合成三、技 術(shù) 要求21
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