原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求及案例分析-資料下載頁
2024-12-29 17:29本頁面
【正文】 發(fā)生變更216。 起始原料 A質(zhì)量 標 準的變更；216。 增加溶媒的回收套用；216。 批量變更，即起始原料 A的投料量由 30Kg變?yōu)?90Kg；216。 反應參數(shù)的變更，包括溫度、時間及溶媒用量等。四、案例分析變更內(nèi)容之一：起始原料的 標準變更起始原料 A的質(zhì)量標準變更216。 變更前純度： HPLC面積歸一化法，主成分 ≧ %；216。 變更后有關物質(zhì)： HPLC法，單個雜質(zhì) ≦ %，總雜質(zhì) ≦ %含量：容量法，含量 ≧ %。四、案例分析存在問題 ：216。 未對進行該項變更的原因及合理性進行說明；216。 未進行風險評估，未分析變更可能引發(fā)的風險；216。 孤立的為變而變，未明確起始原料的 標 準設量與終產(chǎn)品CQAs的關聯(lián)。216。 變更前后 標 準的設置項目不同，但總體看變更后得質(zhì)控標準有所降低，但未提供支持該項變更的相關研究資料，未提供變更后 標 準中有關物質(zhì)和含量限度確定的依據(jù)；216。 從后續(xù)的質(zhì)量對比研究看，該項變更后終產(chǎn)品中的有關物質(zhì)有一個增加；216。 綜合判斷，該項變更的依據(jù)不足。四、案例分析變更內(nèi)容之二：增加溶媒的回收套用216。 合成工藝過程中各步反應所有有機溶劑的回收套用： （ 1）在粗品制備的硫代反應中，甲醇回收套用于本步驟；（ 2）在成品制備中，甲醇回收套用于本步驟。216。 溶劑的回收套用為工業(yè)化生產(chǎn)中的慣例，通過回收套用可以減少廢液的生成量，減輕環(huán)保的壓力，且可有效降低成本，變更理由合理；四、案例分析存在問題 ：216。 未評估該項變更可能引發(fā)的風險；216。 溶劑套用可能會產(chǎn)生新風險，如毒性溶劑和試劑的蓄積、反復回收使用中新雜質(zhì)的產(chǎn)生等。216。 未對溶劑回收的具體方法、各步反應所使用的溶劑中回收套用溶劑和新加溶劑的配比、套用溶劑的使用周期、何種情況下中止使用套用溶劑等進行說明。216。 該變更事項存在一定的質(zhì)量和安全性風險，現(xiàn)有的資料不足以支持該項變更申請。四、案例分析 變更內(nèi)容之三：批量變更和工藝參數(shù)變更 生產(chǎn)批量增加至原批量的 3倍，工藝步驟和參數(shù)也發(fā)生了變更216。 提供了變更后得工藝步驟和參數(shù)，并對關鍵工藝參數(shù)（界定為：硫代反應溫度、結(jié)晶溫度、結(jié)晶時間）進行了說明；四、案例分析存在問題：216。 未評估該項變更可能引發(fā)的風險；216。 關鍵工藝參數(shù)：未提供關鍵工藝參數(shù)界定的相關研究資料和界定依據(jù)；216。 未說明控制策略（如中間體控制，在線監(jiān)控）是否需要進行相應的調(diào)整；216。 未說明批量增加后與之相匹配的生產(chǎn)設備。216。 工藝驗證：未提供變更后的工藝驗證資料和驗證報告，提供的資料尚不足以支持生產(chǎn)工藝參數(shù)的變更。四、案例分析質(zhì)量研究方面存在的問題：雜質(zhì)分析 1216。 質(zhì)量標準沿用原標準，雜質(zhì)限度為總雜質(zhì) %；216。 ，限度為雜質(zhì) I不得過 %，雜質(zhì) E、 F分別不得過 %，雜質(zhì) A、 C分別不得過 %，雜質(zhì) D不得過 %，單個未知雜質(zhì)不得過 %，總雜質(zhì)不得過 %。216。 申報資料中未對各已知雜質(zhì)進行研究和控制；216。 目前的有關物質(zhì)限度偏寬。四、案例分析質(zhì)量研究方面存在的問題 ：雜質(zhì)分析 2216。 未對原質(zhì)量標準中雜質(zhì)檢查方法的適用性進行驗證；216。 工藝變更前后樣品中雜質(zhì) I的量變化不大，但 254nm下除雜質(zhì) I以外的其他雜質(zhì)的總量，變更后樣品有一定增加；216。 變更前后樣品中皆存在大于鑒定限度（ %）的未知雜質(zhì)，未對這些雜質(zhì)進行進一步的研究和控制。四、案例分析批號 254nm下 283nm下 兩波 長總 量XH00N100801（ 變 更后）% % %XH00N100802（ 變 更后）% % %XH00N100803（ 變 更后）% % %XH00N100804（ 變 更后）% % %XH00N110701（ 變 更前）% % %XH00N110702（ 變 更前）% % %XH00N110703（ 變 更前）% % %四、案例分析目前生產(chǎn)工藝變更申請中存在的問題小結(jié)216。 風險意識缺乏，對變更可能引發(fā)的風險不夠重視，未進行充分的風險評估；216。 視變更研究為 “ 簡化的補充性 ” 研究；216。 對于縮短工藝的補充申請，未論證起始原料選擇的合理性，對外購起始原料的相關控制不夠；216。 未界定關鍵工藝參數(shù)，或界定理由不充分；216。 質(zhì)量研究不夠深入，未對原標準中關鍵質(zhì)控項目方法的適用性進行驗證，未對可能存在的已知雜質(zhì)、超過鑒定限度的未知雜質(zhì)進行研究和控制。五、小結(jié)216。 持續(xù)的改進、提高產(chǎn)品質(zhì)量，是藥品全生命周期管理的重要內(nèi)容216。 生產(chǎn)工藝的變更可能對產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控性帶來風險；216。 分析變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并通過系統(tǒng)的研究與驗證來評估這種變更是否可以被接受；216。 制訂風險控制的有效措施，以實現(xiàn)對變更所引起風險的有效控制。謝謝！謝謝！謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAI
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