原料藥生產工藝變更的技術要求及案例分析(編輯修改稿)
2025-01-16 17:29 本頁面
【文章內容簡介】 品的 CQA光學純度產生影響。三、技 術 要求風險分析216。 變更的風險較高216。 可能會對原料藥 CQAs產生重要影響 需重點研究和驗證變更后得關鍵工藝參數是否需要進行調整，中間體質控項目是否需要調整。三、技 術 要求關鍵步驟和關鍵工藝參數控制關鍵步驟？ 一般認為：精制等操作步驟、較難控制的步驟為 “ 關鍵步驟 ” 。關鍵工藝參數（ CPPs）： 一種工藝參數，其變化會對關鍵質量屬性產生影響，因此應進行檢測和控制，以確保能生產出預期質量的產品。三、技 術 要求關鍵工藝參數的界定216。 關鍵工藝參數的指定是基于風險的考慮，通過質量風險分析來進行界定。有較高風險水平的工藝參數通常被指定為關鍵工藝參數。216。 關鍵工藝參數一般都會對 API的 CQAs產生重要影響，且具有較大的控制難度；對 API的 CQAs無影響的工藝參數為非關鍵工藝參數；216。 如果生產操作中，生產工藝的正常操作范圍（ NORs）與經證實的可接受范圍（ PRA）接近，則可能被界定為關鍵工藝參數。三、技 術 要求關鍵工藝參數范圍的確定TemperatureConversion To 11+12Selectivity For 1130℃ 15% 91%40℃ 46% 87%50℃ 65% 88%60℃ 82% 96%70℃ 79% 96%80℃ 54% 97%Mole ratio H2O2: 10Conversion To 11+12Selectivity For 111:1 68% 8%2:1 75% %:1 78% %。1 82% %:1 84% 96%℃:1三、技 術 要求變更申請中關鍵工藝參數的相關要求 ：216。 對于變更整個生產工藝的補充申請，應按照新申請的要求進行整個生產工藝中各單元反應的關鍵工藝參數界定和控制研究；216。 對于變更生產工藝中某一步反應、或縮短生產工藝的補充申請，應進行該步反應之后、或縮短生產工藝后的各單元反應的關鍵工藝參數界定和控制研究資料，確定變更步驟的所涉及的關鍵工藝參數是否需要進行調整；216。 對于生產工藝放大、工藝參數調整的補充申請，應驗證原來確定的工藝參數范圍的適用性。三、技 術 要求中間體控制216。 應列出變更后生產工藝中的重要中間體的內控標準，并提供中間體的質量控制的合理性依據。216。 中間體的質量控制范圍的合理性應與終產品的CQAs的控制相關聯。216。 基于終產品的 CQAs控制的需要，來制定中間體中相關項目的控制限度。 基于終產品的 CQA雜質 12控制的需要，制定中間體 9中 10的控制限度。三、技 術 要求變更中間體質量標準的補充申請 對于變更中間體質量標準的補充申請，也應論證變更后中間體的質量控制范圍與終產品的 CQAs的關系。三、技 術 要求 例： R,RCZT3是 CZT3中主要的雜質之一，小試研究顯示 R,RCZT3含量最高可達 %，該批次的 CZT3經過現有工藝得到的CZT5時， CQA光學異構體 R,RCZT5符合限度要求（ %）； 3批工藝驗證批次樣品中 R,RCZT3的量在 %%，所制備的原料藥符合標準。 申請將 CZT3中的 R,RCZT3限度由 %修改為 5% 批號 CZT3中的 R,RCZT3 終產 品 CZT5中 R,RCZT520230101 % %20230102 % %20230308 % %20230901 % %20230902 % %20230903 % %三、技 術 要求工藝驗證： 應對變更后生產工藝進行研究與驗證，以確定變更后工藝的合理性和可放大性。重點針對變更內容進行研究和驗證，驗證方案應包括對所有變更的關鍵工藝參數進行了研究和控制。三、技 術 要求生產工藝變更的相關變更研究質量研究與質量標準 1 質量標準 ：研究用質量標準應符合當前的技術要求。如果國內外對該品種質控要求已經提高，則應在變更生產工藝的同時參照新的質量標準和要求（特別是 CQAs如有關物質）進行研究工作，而不可沿用原批準的質控水平較低的質量標準進行研究。三、技 術 要求質量研究與質量標準 2 質量對比研究216。 應根據變更的具體情況，選擇適當的項目與變更前的原料藥進行質量比較研究，重點證明生產工藝的變更并未引起原料藥質量的降低。216。 重點關注 CQAs如澄清度與顏色、有關物質、殘留溶劑等項目。216。 根據變更的情況對有關物質、殘留溶劑、含量等項目的檢測方法的適用性進行分析，決定是否需要重新進行方法學驗證。三、技 術 要求質量研究與質量標準 3雜質研究 1（ 1）雜質譜分析：216。 工藝變更前后的雜質譜應具有可比性；216。 原則上工藝變更不應引起雜質種類的增多和雜質水平的增加；216。 如工藝路線發(fā)生較大變更，產生高于鑒定限的新增雜質，應參照雜質研究指導原則的要求進行定性研究和定量控制。三、技 術 要求雜質分析 2（ 2）方法適用性：應對方法的適用性進行研究，證實采用的檢測方法可以有效的檢出各已知雜質。216。 應結合現行版中國藥典以及國外主流藥典中的雜質信息對各工藝雜質
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