【正文】 評估 ，對難以從現(xiàn)有的驗證數(shù)據(jù)中做出判斷的內(nèi)容應(yīng)在下一輪驗證中設(shè)計有關(guān)試驗。 完成 初次工藝驗證 3批生產(chǎn)后，后續(xù)生產(chǎn)仍然要不斷驗證，對工藝要不斷地優(yōu)化。對精制前步驟的優(yōu)化應(yīng)更多地注重科學(xué)性，對成品精制步驟的優(yōu)化須慎重。如果變更成品精制工藝，對制劑的影響須進行評估。 ﹡ 以上討論的 化學(xué)原料藥 生產(chǎn)工藝驗證，針對的是 早期研發(fā)階段驗證要求。工藝驗證應(yīng)貫穿在藥品 整個生命周期 內(nèi)。 研發(fā)過程需要遵循的規(guī)則 ? 是立足之本 A、 真 實 性 ? 是創(chuàng)新成功的關(guān)鍵 B、科 學(xué) 性 ? 是必須遵循的規(guī)則 C、符合法規(guī) 四、 FDA對原料藥制備的要求 ?流程圖 ?工藝過程和控制的描述 ? 詳細的工藝操作方法 ? 每步反應(yīng)中所使用起始原料和中間體的質(zhì)量標準 ? 設(shè)備類型 ? 母液套用，試劑、溶煤、輔料、中間體、原料等的回收操作方法 中試階段的研究內(nèi)容 確定放大系數(shù) ? 考慮因素：品種大小、預(yù)計的市場容量及生產(chǎn)規(guī)模 ? 難點：反應(yīng)物濃度波動范圍大，工藝與設(shè)備尚有諸多不確定因素；特殊反應(yīng)的要求，單元反應(yīng)的放大系數(shù)？ ? 終產(chǎn)品批量： 小劑量品種達到單劑量的 10000倍以上 大劑量品種的終產(chǎn)品產(chǎn)量達到公斤級，如頭孢類 ? 單元反應(yīng)體積不小于 20立升 設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇與確定 ?按小試對各步單元反應(yīng)及單元操作的內(nèi)容物所進行的腐蝕試驗和對傳熱的要求，選定各單元反應(yīng)使用的反應(yīng)釜的材質(zhì)，如搪玻璃（氫氟酸、強堿）不銹鋼 ?反應(yīng)釜或單元操作所需的熱傳導(dǎo)的要求，選擇相應(yīng)的加熱劑或冷卻劑的類型 ?按放大系數(shù)確定相應(yīng)設(shè)備的容量，選定反應(yīng)釜和各單元操作的設(shè)備的型號 攪拌器類型及攪拌速度的選擇與確定 按 反應(yīng)的均相、非均相等反應(yīng)物料的性質(zhì)和反應(yīng)特點及小試工藝考察中對反應(yīng)液混合要求的認知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌對反應(yīng)的影響確定攪拌的型號及轉(zhuǎn)速（推進式、渦輪式、漿式、錨式、框式、螺式 ) 反應(yīng)釜傳熱面積的調(diào)整 ? 對熱敏反應(yīng)或?qū)ι郎?、降溫時間要求苛刻的反應(yīng)按中試實際情況，如反應(yīng)釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反應(yīng)釜內(nèi)臵排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝的要求。 精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定 ? 原則：設(shè)備能滿足工藝實施要求，得到的中間體、產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標準 ? 這部分設(shè)備選擇將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多影響。 晶型 凡 在質(zhì)量標準中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜底部的幾何形狀等都應(yīng)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品 中試樣品在晶型上的一致性。 結(jié)晶水和溶劑化物 凡 含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學(xué)原料藥，對中試時產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數(shù)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品 中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。 殘留溶媒 中 試過程中由于中間體、產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括 干燥溫度 、時間、干燥設(shè)備內(nèi)部的溫度均勻性）進行考察是必要的。 驗證中試所采用的原料在中試情況下對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 確定原料的來源、品牌、規(guī)格和質(zhì)量標準；尤其注意同一原料不同來源時的質(zhì)量一致性。 中試的工藝研究 ? 將小試工藝過程及工藝參數(shù)在上述條件下投料考察 ? 確定各步反應(yīng)對傳熱和傳質(zhì)的要求和對攪拌的選型； 確定各單元反應(yīng)的設(shè)備及要求。 ? 掌握各步反應(yīng)在中試的各工藝參數(shù)下收率、質(zhì)量的變化規(guī)律，修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用范圍，必要時修正或調(diào)整相關(guān)的工藝規(guī)程，觀察各操作單元中副反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。 中試的工藝驗證 ? 在中試已確定的設(shè)備、工藝過程及工藝參數(shù)下進行 3－ 5批中試的穩(wěn)定性試驗，進一步驗證該工藝在選定設(shè)備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。 ? 最終確定各步反應(yīng)的工藝控制參數(shù)。 ? 證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標準和質(zhì)量特性地產(chǎn)品。 物料衡算 ? 對 35批穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，每批按每個單元反應(yīng)或每個設(shè)備體系進行物料衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理解釋。 ? 對各步中間體、產(chǎn)品進行技術(shù)經(jīng)濟指標的計算和分析，按每步反應(yīng)的收率及物料衡算表計算出每步反應(yīng)的原材料消耗定額。按消耗定額對工藝水平的高低、耗材的合理性及存在的問題進行評估。 工藝流程圖（設(shè)備流程圖） ? 用示意圖的形式表示生產(chǎn)過程中各物料及設(shè)備的流向、銜接關(guān)系，定性地表示出由原料變成產(chǎn)品的工藝路線和程序并圖示反應(yīng)釜的攪拌類型等； ? 表示各單元反應(yīng)及單元操作的主要設(shè)備、操作條件和工藝參數(shù)已基本確定，各設(shè)備之間的連接順序及所需的載能介質(zhì)的流向等都已確定； ? 設(shè)備一覽表：崗位名稱、設(shè)備名稱、材質(zhì)、冷熱、壓力攪拌等相關(guān)要求。設(shè)備容量：中試 /生產(chǎn)。 ? FDA要求在流程圖中應(yīng)有過程控制及控制點的表述。 質(zhì)量可控性的回顧 ? 對中試在各個階段出現(xiàn)的中間體 /產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動的情況進行分析和總結(jié)，列出每個單元反應(yīng)或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數(shù)。 ? 設(shè)定每個單元反應(yīng) /單元操作的質(zhì)量控制點，并按中試的實際情況調(diào)整中間體 /產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法。 整理出每步反應(yīng) /每個單元操作的工藝操作方法（崗位操作法 ） ? 含反應(yīng)方程式、物料配比、投料量、工藝操作過程、工藝參數(shù)的控制范圍（加料時間、升 /降溫速度、溫度、壓力、 PH等）、反應(yīng)終點控制方法、后處理方法及收率。并指出關(guān)鍵反應(yīng)及關(guān)鍵控制點；母液套用；溶媒及中間體回收使用方法。 副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理方案 ? 母液回收 ? 副產(chǎn)物的利用或處理 ? 三廢排放量及處理方案，尤其對劇毒、易燃、易爆的廢棄物應(yīng)提出具體的處理方法。 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH